早產(chǎn)/低出生體重嬰兒特殊醫學(xué)用途配方食品注冊相關(guān)問(wèn)題的考慮

本文通過(guò)綜述早產(chǎn)/低出生體重嬰兒營(yíng)養需求相關(guān)研究進(jìn)展以及主要類(lèi)別產(chǎn)品的臨床使用，分析存在的問(wèn)題，并基于當前共識情況，探討適用人群為早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的特殊醫學(xué)用途配方食品注冊上市需充分考慮的產(chǎn)品科學(xué)、安全相關(guān)問(wèn)題，為產(chǎn)品研發(fā)和注冊提供參考。

世界衛生組織（World Health Organization,WHO）定義早產(chǎn)兒為出生時(shí)胎齡低于 37 周，低出生體 重嬰兒為出生體重低于 2.5 kg。早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的死亡風(fēng)險比足月出生和出生體重正常的嬰兒高 2 至 10 倍[1]。我國的早產(chǎn)兒數量位居全球第二[2]。如果得不到適當治療，幸存下來(lái)的早產(chǎn)/低出生體重 嬰兒將面臨較高的終身殘疾和低生活質(zhì)量風(fēng)險。早產(chǎn)/低出生體重嬰兒呼吸道和消化道功能不完善， 早期完全經(jīng)口喂養容易導致呼吸暫停、喂養不耐受、新生兒壞死性小腸結腸炎（Necrotizing enterocolitis,NEC）等疾病發(fā)生，一方面，長(cháng)期腸內微量喂養，需要長(cháng)期腸外營(yíng)養作為營(yíng)養不足的補充，而長(cháng)時(shí)間的腸外營(yíng)養易導致感染加重、胃腸黏膜萎縮和膽汁淤滯性黃疸等的風(fēng)險增加；另一方面，不 能經(jīng)口喂養導致入住新生兒重癥監護室的時(shí)間延長(cháng)，增加感染的幾率，引發(fā)宮外生長(cháng)發(fā)育遲緩 （Extrauterine growth restriction, EUGR）。

EUGR 不僅影響嬰兒期和兒童期的體格發(fā)育，更重要的是 可導致神經(jīng)系統發(fā)育遲緩以及遠期慢性代謝性疾病的發(fā)生，因此需要盡快早期過(guò)渡到全腸內喂養和獨 立的經(jīng)口喂養。早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的理想飲食應能使嬰兒的生長(cháng)速度接近正常妊娠時(shí)的宮內生長(cháng) 速度，最大限度地促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育，最大限度地降低 NEC、慢性肺部疾病、感染等并發(fā)癥的發(fā)生率， 并且不會(huì )對發(fā)育中的代謝及排泄系統造成負擔。對早產(chǎn)兒早期給予最佳營(yíng)養可降低不良健康結局的風(fēng) 險，并改善成年后的認知功能[4]。

WHO，歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營(yíng)養學(xué)學(xué)會(huì )（The European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition,ESPGHAN），美國兒科學(xué)會(huì )（American Academy of Pediatrics,AAP）及國內的多個(gè)指南和專(zhuān)家共識就早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的腸內營(yíng)養需求提供推薦意 見(jiàn)和相應的循證醫學(xué)證據，針對早產(chǎn)/低出生體重嬰兒營(yíng)養需求設計的特殊醫學(xué)用途配方食品（Foods for special medical purposes,FSMP)為腸內營(yíng)養支持提供了必要時(shí)的選擇。

我國對于特殊醫學(xué)用途配方食品實(shí)施注冊制度，《特殊醫學(xué)用途配方食品注冊管理辦法》要求注冊上市的產(chǎn)品應科學(xué)、安全[5]， 自 2016 年 7 月 1 日《特殊醫學(xué)用途配方食品注冊管理辦法》實(shí)施，共 18 個(gè)針對早產(chǎn)/低出生體重嬰 兒的 FSMP 獲批注冊。隨著(zhù)相關(guān)研究的進(jìn)展，這類(lèi)特殊食品是否“科學(xué)”“安全”，仍需要結合早產(chǎn) /低出生體重嬰兒臨床營(yíng)養狀況、醫學(xué)證據等系統考慮。

一、早產(chǎn)／低出生體重嬰兒腸內營(yíng)養指南、共識及研究進(jìn)展

1.1 母乳喂養

WHO，ESPGHAN，AAP，我國《早產(chǎn)、低出生體重兒出院后喂養建議》等多個(gè)指南及專(zhuān)家共識 均強烈建議母乳喂養早產(chǎn)/低出生體重嬰兒，當無(wú)親母母乳時(shí)，可考慮使用捐贈母乳喂養，其中包括 極早產(chǎn)(妊娠< 32 周)或極低體重(< 1.5 kg)的嬰兒[1]。觀(guān)察性研究和薈萃分析表明，母乳喂養對早產(chǎn)/低 出生體重嬰兒具有顯著(zhù)的免疫營(yíng)養優(yōu)勢[6]，并且對心血管、神經(jīng)、骨骼健康和生長(cháng)結果呈現有益影響[4]。此外，ESPGHAN 也提到，用未經(jīng)巴氏殺菌的母乳喂養早產(chǎn)兒是降低新生兒死亡率和多種疾病發(fā)病率 的最佳喂養策略[7]。國內一項針對 639 例早產(chǎn)兒的研究表明，母乳喂養對出生胎齡為 28~33 周早產(chǎn)兒 的體重增長(cháng)，喂養不耐受率的降低，住院時(shí)間縮短以及 NEC 發(fā)生率降低有重要意義[8]。

對于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒，有醫學(xué)證據表明，與捐贈母乳比較，無(wú)論是作為母乳的補充還是單 獨食用，使用配方奶喂養都會(huì )有更顯著(zhù)的體重增加率、線(xiàn)性生長(cháng)和頭部生長(cháng)，同時(shí)發(fā)生 NEC 的風(fēng)險 更高。試驗數據未顯示對全因死亡率、長(cháng)期生長(cháng)或神經(jīng)發(fā)育的影響[9]。與配方奶相比，捐贈母乳可以 顯著(zhù)降低 NEC 的發(fā)生率，減少腸外營(yíng)養的持續時(shí)間，縮短達到全腸內喂養的時(shí)間[10]。WHO 也認為， 在臨床上一些嬰兒配方奶粉帶來(lái)的 NEC 的潛在風(fēng)險比其帶來(lái)的促進(jìn)生長(cháng)的益處更重要[1]。

從證據的等級看，在早產(chǎn)/低出生體重嬰兒無(wú)法獲得親母母乳的情況下，優(yōu)先考慮使用捐贈母乳 喂養；選擇早產(chǎn)兒配方食品或者母乳營(yíng)養補充劑等 FSMP 喂養應僅限于無(wú)母乳或者母乳不足的情形。

1.2 早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的營(yíng)養需求

1.2.1 能量與宏量營(yíng)養素

在能量方面，與足月嬰兒相比，早產(chǎn)兒通常需要更多的能量支持足夠的生長(cháng)。能量攝入需要充分考慮早產(chǎn)兒不同的伴隨疾病狀況，相對較健康的早產(chǎn)兒能量需求主要取決于出生孕周、累積營(yíng)養缺失（從懷孕起至出生）、體成分改變、基礎代謝率等因素[11]。蛋白質(zhì)和其他營(yíng)養素的攝入對新組織的形 成影響重大，足夠的蛋白質(zhì)-能量比與足夠的能量攝入同等重要。ESPGHAN 認為大多數健康生長(cháng)的早 產(chǎn)兒合理的總能量攝入范圍是 115~140 kcal/ (kg·d)，為了促進(jìn)最佳的生長(cháng)質(zhì)量和長(cháng)期結局，能量攝入 還需要考慮各宏量營(yíng)養素提供的能量比例。當能量和蛋白質(zhì)攝入量在推薦范圍內，建議蛋白質(zhì)-能量 比為 2.8~3.6g /100kcal[12]不同出生體重及生長(cháng)階段的早產(chǎn)兒，需要不同的喂養策略，對能量和蛋白質(zhì) 的需求也存在差異。

在蛋白質(zhì)方面，ESPGHAN 認為盡管關(guān)于功能結局的數據極其有限，對于<1800 g 的早產(chǎn)兒，3.5 ~4.5 g/ (kg·d)的腸內蛋白質(zhì)攝入量似乎是合理的[12]，Koletzko B[13]、AAP [14]也推薦了相同的攝入量。

在蛋白質(zhì)來(lái)源方面，與整蛋白配方奶相比，早產(chǎn)兒預防性使用水解蛋白配方奶可能減少NEC 和喂養 不耐受的發(fā)生，并能滿(mǎn)足體格發(fā)育的營(yíng)養需求，但目前證據有限，該研究結果尚不能支持常規在早產(chǎn) 兒群體中預防性使用水解蛋白配方奶[15]。另一方面，一項 Cochrane 系統評價(jià)結果顯示，水解蛋白配 方奶粉并未降低喂養不耐受和 NEC 發(fā)生率；與早產(chǎn)兒配方奶粉相比，使用水解蛋白配方奶粉喂養的 早產(chǎn)兒體重增長(cháng)速度減慢。

深度水解蛋白配方和游離氨基酸配方僅用于對牛奶蛋白過(guò)敏和胃腸功能障礙（如短腸、小腸造瘺后）等不能耐受整蛋白配方的患兒，不推薦將深度水解配方或氨基酸配方作為晚期早產(chǎn)兒(胎齡 34~36+6 周)的常規使用配方或母乳不足的補充[16]?！对绠a(chǎn)兒喂養不耐受臨床診療指 南》也不推薦常規使用水解蛋白或氨基酸配方奶，僅在極重度喂養不耐受時(shí)可考慮使用[17]。并無(wú)確切 數據說(shuō)明常規使用水解蛋白配方對于早產(chǎn)兒的遠期獲益。ESPGHAN 認為單獨補充某些氨基酸（如谷 氨酰胺、精氨酸或?；撬幔τ诮档鸵恍┬律鷥杭膊〉陌l(fā)病率相關(guān)研究極為有限，因此并不推薦[12]。

在脂肪方面，早產(chǎn)兒在出生時(shí)缺乏足夠的脂肪儲備，與足月的同齡兒相比，早產(chǎn)兒需要更高的脂肪攝入量才能充分滿(mǎn)足生長(cháng)和發(fā)育需要。母乳脂肪含有大約50 種脂肪酸，中鏈脂肪酸約占總脂肪酸 的 10%~35%[18]。ESPGHAN 建議脂肪的最低攝入量為 4.8 g/ (kg·d)，ESPGHAN 和 LSRO 推薦的脂肪 攝入量上限分別為 6.0 g/100 kcal(占能量的 54%)和 5.7 g/100kcal(占能量的 51%)[19]，與母乳中所檢測 到的脂肪含量接近[20]。母乳脂肪提供了早產(chǎn)兒大約 50%的能量需求，以及必需的多不飽和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acids,PUFAs)、脂溶性維生素和復合脂類(lèi)。

對于<1800 g 的早產(chǎn)兒，ESPGHAN 2022 年指南保留了 2010 年指南中關(guān)于亞油酸、亞麻酸、中鏈甘油三酯的建議，建議脂肪總攝入量為 4.8-8.1 g/(kg·d)，上限較 2010 年的 6.6 g/(kg·d)有明顯提升；并且不建議中鏈甘油三酯超過(guò)總脂肪的 40%。亞 油酸的攝入量為 385~1540 mg/(kg·d)，亞麻酸的最低攝入量為 55mg/(kg·d)，亞油酸與亞麻酸的比例為 5-15:1 (w/w)是可以接受的。建議二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）攝入量為 30~65 mg /(kg·d)，前提是花生四烯酸（Arachidonic acid，ARA）攝入量充足。建議 ARA 攝入量為 30~100 mg /(kg·d)，二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）攝入量應<20 mg/(kg·d)[12]。

母乳喂養是獲得長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acids，LC-PUFAs)的最佳途徑，但受母親膳食影響 較大[21]，此外，相關(guān)研究也提示，母乳中脂肪成分與嬰兒配方奶中含有中鏈脂肪酸的三酰甘油分子種 類(lèi)的顯著(zhù)差異可能導致嬰兒脂質(zhì)代謝和生理健康狀況的改變，需要進(jìn)一步研究[18]。早產(chǎn)兒消化和吸收 甘油三酯脂肪的能力相對較弱，因此脂肪可能積聚在回腸中，并通過(guò)誘導氧化應激和炎癥來(lái)促進(jìn) NEC 的發(fā)展。LC-PUFAs 可能具有調節 NEC 炎癥過(guò)程的能力，尤其是當 n-3 和 n-6 LC-PUFAs 衍生物之間 的平衡得以維持時(shí)。但單獨補充 n-3 LC-PUFAs 可能對 NEC 預防效果有限[22]。

在碳水化合物方面，ESPGHAN 建議早產(chǎn)兒碳水化合物攝入量為 11~15 g /(kg·d)[12]。相關(guān)數據 表明，在較高的攝入范圍內給予碳水化合物強化母乳是相對安全的，并且可以改善住院時(shí)的體重、身 高和頭圍生長(cháng)[12]。孕 34 周的早產(chǎn)兒乳糖酶活性?xún)H為足月兒的 30%，AAP 認為早產(chǎn)兒配方中可減少乳 糖用量[14]。但乳糖喂養能夠增加腸道乳糖酶活性[23]，并且在早產(chǎn)兒配方中使用更容易消化的葡萄糖聚 合物代替乳糖在喂養耐受性、體重增加和鈣吸收方面的研究結果存在差異[24-28]。此外，一項 Cochrane 系統評價(jià)認為，當前證據尚不足以支持使用低乳糖配方奶或乳糖酶用于防治喂養不耐受[29]。由于葡萄 糖聚合物的吸收率比乳糖高，用配方奶粉喂養比強化母乳喂養需要的碳水化合物攝入量可能更低。在 母乳營(yíng)養強化劑（Human milk fortifier，HMF）或早產(chǎn)兒配方奶粉中，乳糖與總碳水化合物的最佳比 例依舊未知[12]。

1.2.2 維生素及礦物質(zhì)

WHO 建議，如無(wú)其他營(yíng)養來(lái)源，母乳喂養的早產(chǎn)兒可以考慮補充鋅、維生素 D，母乳喂養的極 早產(chǎn)兒 (妊娠< 32 周)、極低出生體重兒 (< 1.5 kg)可以考慮補充維生素 A，均視具體情況確定[1]。ESPGHAN 在 2010 年的指南中也提出了關(guān)于鈣、磷、鐵和維生素 D 攝入的相關(guān)建議。

在針對83 例極低出生體重嬰兒的一項前瞻性隊列研究中發(fā)現，低 25-羥基維生素 D 水平較常見(jiàn)， 腸內給予 200-400 IU/d 的維生素 D 是適宜的[30]。李正紅等認為，低出生體重晚期早產(chǎn)兒在出生數天內 補充維生素 A 1500~2000 IU/d，＜3 月齡按照上限補充，≥3 月齡可調整為下限，補充至矯正年齡 3歲。晚期早產(chǎn)兒生后數天內開(kāi)始補充維生素 D 400~800 IU/d，至少至矯正年齡 2 歲。全腸內喂養的早 產(chǎn)兒，鈣攝入量為 100~160 mg/(kg·d)，磷攝入量為 60~90 mg/(kg·d)，鈣磷質(zhì)量比 1.6:1~1.8:1。

臨床情況穩定的晚期早產(chǎn)兒生后2~4 周開(kāi)始口服補充元素鐵 2 mg/(kg·d)，至矯正年齡 1 歲[16]。鈉的需 求量在個(gè)體間和個(gè)體不同時(shí)期存在較大差異，尤其是極低出生體重嬰兒，有可能添加了 HMF 的母乳 仍不足以滿(mǎn)足早產(chǎn)兒對鈉的需求。氯的過(guò)量攝入有可能導致嬰兒代謝性酸中毒，需要同時(shí)考慮鈉和鉀 的攝入量。由于缺乏強有力的證據來(lái)確定能夠優(yōu)化骨骼功能或其他獲益的礦物質(zhì)攝入量，ESPGHAN 推薦的礦物質(zhì)攝入量參考范圍較寬[12]。與 ESPGHAN 2010 年發(fā)布的指南比較，2022 年指南中鐵的推 薦攝入量不變，基于最新的隨機對照臨床試驗證據，鋅和銅的推薦攝入量都有了明顯上調；還基于歐 洲食品安全局建議、母乳數據等部分調整了泛酸、生物素、煙酸等水溶性維生素的推薦攝入量。脂溶 性維生素中，建議維生素 A 總攝入量為 1.333-3.300 IU/(kg·d)，肝功能受損的早產(chǎn)兒可能需要更高的 攝入量，而腎功能受損的早產(chǎn)兒則相反[12]。

1.2.3 其他成分

乳鐵蛋白（Lactoferrin，LF）是母乳中主要的蛋白質(zhì)之一，其含量隨母乳泌乳期變化，足月兒和 早產(chǎn)兒母乳都是初乳中含量最高[31]。LF 可以促進(jìn)益生菌的生長(cháng)，刺激腸道細胞的分化增殖和腸道消 化酶的表達，從而發(fā)揮抗炎作用[32]，此外還具有抗菌、抗病毒、抗真菌和免疫調節特性[33]。LF 經(jīng)常 被用來(lái)預防遲發(fā)性感染和其他疾病，可以幫助建立新生兒的免疫系統，防止病原菌的致病作用[34]。在 對于早產(chǎn)兒的一項研究中，采用試驗序貫分析及薈萃分析系統地評估了腸內 LF 補充對早產(chǎn)兒的影響， 共納入 9 項隨機對照試驗、3515 份樣本，發(fā)現僅有限的證據表明，腸內補充 LF 與出生體重低于 1500 g 的嬰兒遲發(fā)性膿毒癥的發(fā)病率降低有關(guān)，但并沒(méi)有降低新生兒 NEC II 期或 III 期、全因死亡率和其 他不良事件的發(fā)生率，目前的證據不足以為臨床實(shí)踐提供依據[35]。

中國醫師協(xié)會(huì )的一項指南也不推薦常規添加LF 以預防 NEC[36]。乳脂球膜（Milk fat globule membrane，MFGM）是母乳中的重要成分， 富含甘油磷脂、鞘脂、膽固醇和蛋白質(zhì)；大多數研究都依賴(lài)于從動(dòng)物模型中獲得的數據，這些研究表 明 MFGM 可能有助于腸道結構和免疫系統的發(fā)育，以及新生兒腸道微生物群的建立[37]。多數關(guān)于其 健康益處的研究都是使用從牛奶中提取的 MFGM 成分進(jìn)行的，并使用動(dòng)物模型說(shuō)明了 MFGM 在支持 認知和免疫健康方面的作用[38]。MFGM 可通過(guò)減輕氧化應激損傷、保持腸黏膜屏障的完整性以及降 低炎癥反應等，對新生大鼠 NEC 模型具有一定的保護作用[39]。

目前尚未有MFGM 用于早產(chǎn)/低出生 體重嬰兒的系統研究數據。母乳中游離核苷酸的平均濃度范圍為 10.6～213.6 μmol/L，有限的臨床證 據表明，添加核苷酸的配方奶粉有利于早產(chǎn)兒免疫系統的發(fā)育、改善血脂健康、促進(jìn)早產(chǎn)兒的追趕生 長(cháng)及提高膳食脂耐受性；在血漿脂蛋白組成方面，核苷酸對于早產(chǎn)兒的作用要高于對于足月兒的作用。但是已有的臨床數據存在樣本量小及強化核苷酸水平較單一等缺陷，另外對于早產(chǎn)兒的臨床實(shí)驗結果 也不盡一致[40]。

母乳低聚糖（Human milk oligosaccharides，HMOs）是母乳中含量第三的固體成分， 在支持嬰幼兒等人群的特征腸道菌群建立和免疫等方面發(fā)揮重要作用，在在嬰幼兒配方等食品中添加 HMOs 有利于改善嬰幼兒等人群的營(yíng)養健康狀況[41]。在早產(chǎn)兒的腸道中，HMOs 和母乳中的微生物群 作為免疫調節劑，通過(guò)調節微生物群和保護腸道屏障，提供腸道內穩態(tài)，從而保護有 NEC 風(fēng)險的早 產(chǎn)兒[42]。在一項對照試驗中發(fā)現 NEC 病例中幾乎所有母乳樣本中的一種唾液酸化 HMOs——二唾液 酸基-乳糖基-Ｎ-四糖的濃度均顯著(zhù)低于對照組[43]由于目前研究的數據有限，還不能得出明確的結論， 說(shuō)明補充或不補充 HMOs 的配方是否能產(chǎn)生更好的臨床效果。且臨床試驗的設計和主要結局不同， 研究結果不盡一致。

此外，母乳中有近200 種不同的低聚糖，含量會(huì )波動(dòng)，因此迫切需要對具有不同 結構成分的母乳中低聚糖的健康益處進(jìn)行更多的研究，特別是開(kāi)展隨機、安慰劑對照的干預性試驗和 補充機制研究[44]。早產(chǎn)兒的營(yíng)養攝入必需包括膽堿，但沒(méi)有證據表明主要以母乳喂養的早產(chǎn)兒可以從 常規的膽堿補充劑中獲益[12]。

LF、MFGM、核苷酸、肌醇、HMOs、葉黃素等成分雖然被認為對早產(chǎn)兒有健康益處，然而目前 沒(méi)有足夠的證據支持推薦這些成分作為早產(chǎn)兒的常規飲食補充[12]。目前 MFGM、HMOs 等成分尚未 納入我國食品安全國家標準范圍，而且相關(guān)證據多出自對于足月兒的研究，用于早產(chǎn)兒的營(yíng)養支持相關(guān)數據較少，仍需要更大樣本量針對早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的研究，特別是在早產(chǎn)/低出生體重嬰兒 FSMP 中添加的必要性和相關(guān)原料來(lái)源的研究。

1.3 益生菌

早產(chǎn)兒腸道不成熟，在新生兒重癥監護室監護并應用抗生素會(huì )延遲正常菌群定植[45]，益生菌可能 是一種降低早產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率的潛在治療方法。相關(guān)研究表明，益生菌可以降低早產(chǎn)兒的全因死 亡率、NEC(NEC≥II 期)、晚發(fā)性敗血癥和喂養不耐受的風(fēng)險[46]。早期干預性口服益生菌調節腸道內 平衡是預防和治療 NEC 的一種低成本、安全的方法，但只有數量有限的不同菌株顯示出初步的潛在 效果[47]。Skinner AM 建議，如能滿(mǎn)足所有安全性問(wèn)題，鼠李糖乳桿菌 GG ATCC53103 或嬰兒雙歧桿 菌 Bb-02、乳酸雙歧桿菌 Bb-12 和嗜熱鏈球菌 TH-4 的組合會(huì )有助于降低 NEC 的發(fā)生率[48]。建議不要使用產(chǎn)生 D -乳酸的益生菌菌株，因為其在早產(chǎn)兒中的潛在風(fēng)險或安全性尚未得到充分研究證實(shí)[7]。

另一方面，一項多中心隨機對照研究（n=1315）發(fā)現，早期給予雙歧桿菌（BBG-001)并未降低早產(chǎn) 兒 NEC 的發(fā)生風(fēng)險，益生菌對于早產(chǎn)兒 NEC 的預防作用仍需進(jìn)一步研究[36]。母乳喂養的極早產(chǎn)兒(妊 娠< 32 周)可視情況考慮使用益生菌，32 周后出生的早產(chǎn)兒使用數據還不夠充分。此外，由于數據不 足，WHO 無(wú)法就益生菌的種類(lèi)(屬、種或菌株)、劑型(例如：粉末或滴劑)、劑量、使用時(shí)機或持續時(shí) 間提出建議，其使用應以臨床診斷為基礎[1]。益生菌理論上可能導致至少 5 種不良反應：全身性感染、 有害的代謝活動(dòng)、過(guò)度的免疫刺激、抗生素耐藥性基因轉移和胃腸道不良反應，如腸道氣體形成[7]。對于免疫功能不成熟的早產(chǎn)兒、極低出生體重兒是否使用益生菌及使用的益生菌種類(lèi)仍應持謹慎態(tài) 度。

1.4 滲透壓

由于正常母乳的滲透壓約為300 mOsm/kg H2O，高滲透壓喂養會(huì )對嬰兒腎臟造成傷害[49]，HMF 中含有的蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)等成分加入母乳后會(huì )提高母乳滲透壓，乳汁滲透壓過(guò)高可延緩胃排空、增加 腸道內滲透壓，由此延長(cháng)了胃腸道高滲狀態(tài)暴露的時(shí)間，可導致胃腸道黏膜缺血，增加 NEC 風(fēng)險[50]。AAP 建議嬰兒配方奶粉的滲透壓不應超過(guò) 400 mOsm /L[51]?，F有證據難以確定早產(chǎn)兒腸內喂養的安全 滲透壓上限，但仍推薦進(jìn)行腸內營(yíng)養時(shí)盡量通過(guò)稀釋添加劑，通過(guò)盡可能避免同時(shí)添加多種維生素、 電解質(zhì)溶液或其他高滲透性物質(zhì)等方法防止滲透壓過(guò)高[12]。

二、早產(chǎn)/低出生體重嬰兒 FSMP 主要類(lèi)別

2.1 HMF

HMF 包含多種營(yíng)養素，是針對早產(chǎn)兒母乳中營(yíng)養素成分的動(dòng)態(tài)變化和不足，考慮早產(chǎn)兒特殊的 營(yíng)養需求，根據早產(chǎn)兒相關(guān)營(yíng)養指南推薦的營(yíng)養素要求而設計。一項單中心觀(guān)察性研究發(fā)現 88 例早 產(chǎn)兒親母母乳可能不足以完全滿(mǎn)足推薦的早產(chǎn)兒 DHA 攝入量[52]。在母乳中添加 HMF 可滿(mǎn)足早產(chǎn)兒 的生長(cháng)發(fā)育需求，降低 EUGR 發(fā)生率。對于胎齡<34 周、出生體重<2000 g 的早產(chǎn)兒，采用 HMF 加 人早產(chǎn)母乳或捐贈母乳可增加蛋白質(zhì)、能量、礦物質(zhì)和維生素含量，確保其營(yíng)養需求[21]。與親母母乳 相比，捐贈母乳可能需要更高水平的強化[12]。與未經(jīng)強化的母乳相比，給早產(chǎn)兒喂食多種營(yíng)養素強化 的母乳與住院期間生長(cháng)速率的適度增加有關(guān)，但還沒(méi)有足夠的證據表明多種營(yíng)養素強化是否對遠期生 長(cháng)或神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生影響[53]。

多營(yíng)養成分強化母乳用于所有早產(chǎn)/低出生體重嬰兒并非常規建議，但或許可視情況考慮用于由 親母母乳或捐贈母乳喂養的極早產(chǎn)(妊娠< 32 周)或極低出生體重 (< 1.5 kg)的嬰兒[1]。對于出生體重＜ 1800g 的晚期早產(chǎn)兒，在母乳喂養時(shí)使用 HMF，并根據生長(cháng)曲線(xiàn)進(jìn)行調整，體重（身長(cháng)、頭圍）達到 同性別同胎齡體重 P25、小于胎齡兒達到 P10 后逐漸減停人乳強化劑[16]。我國《早產(chǎn)兒母乳強化劑使 用專(zhuān)家共識》提出，需要使用 HMF 時(shí)，粉狀或液態(tài)、水解或非水解蛋白配方均可根據具體情況選擇[50]。

2.2 早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方食品

早產(chǎn)兒配方是為滿(mǎn)足早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的營(yíng)養需求設計的特殊配方，GB 25596[54]及其問(wèn)答[55] 明確了早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方食品的營(yíng)養素及其含量。與普通嬰兒配方相比，早產(chǎn)兒配方增加了 能量密度及蛋白質(zhì)等多種營(yíng)養素，以滿(mǎn)足早產(chǎn)兒在出生后早期生長(cháng)代謝的需求。

鑒于早產(chǎn)兒生理病理情況較復雜，早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方食品根據宏量營(yíng)養素來(lái)源、能量密 度、營(yíng)養成分含量的差異等存在不同細分類(lèi)型。早產(chǎn)兒配方適用于胎齡<34 周、出生體重<2 000 g 的 早產(chǎn)兒在住院期間應用；對于胎齡>34 周的早產(chǎn)兒或出院后早產(chǎn)兒，如長(cháng)期采用早產(chǎn)兒配方可導致過(guò) 多的能量、蛋白質(zhì)及其他營(yíng)養素的攝入，增加代謝負荷，因此可使用介于早產(chǎn)兒配方與普通嬰兒配方 之間的早產(chǎn)兒過(guò)渡配方或早產(chǎn)兒出院后配方，以滿(mǎn)足早產(chǎn)兒繼續追趕生長(cháng)的營(yíng)養需要[21]。

ESPGHAN 也提出了標準配方、早產(chǎn)兒配方和早產(chǎn)兒出院后配方的能量、蛋白質(zhì)含量的相關(guān)差異[56]。出生體重＞ 2000 g、低營(yíng)養風(fēng)險的晚期早產(chǎn)兒可選用普通嬰兒配方奶粉。出生體重＜1800 g 選用早產(chǎn)兒配方奶粉；出生體重 1800-2000 g 選用早產(chǎn)兒過(guò)渡配方奶粉，當體重達到同性別同胎齡體重 P25 后可選用足月配 方奶粉[16]。在選擇時(shí)，應根據早產(chǎn)兒個(gè)體的營(yíng)養需求、生長(cháng)發(fā)育、喂養耐受等情況，使用對應的配方 并及時(shí)轉換適宜配方。

三、早產(chǎn)/低出生體重嬰兒 FSMP 注冊的科學(xué)、安全相關(guān)問(wèn)題

3.1 配方設計的依據

研發(fā)、注冊適用人群為早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的 FSMP 時(shí)，早產(chǎn)兒的營(yíng)養需求、臨床使用需求是 需要考量的主要方面，應基于充分的能量及產(chǎn)品配方組成的設計依據，產(chǎn)品配方中各配料選擇、使用 及用量的依據，營(yíng)養成分種類(lèi)、來(lái)源及含量的確定依據，適用人群范圍及產(chǎn)品能夠滿(mǎn)足目標人群營(yíng)養 需求的依據，食用方法及食用量的確定依據等。產(chǎn)品配方中不應使用危害早產(chǎn)兒健康生長(cháng)或可能存在 安全風(fēng)險的物質(zhì)。配方設計依據應有高等級的循證醫學(xué)證據支撐，由于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的個(gè)體 病情差別較大，且當前關(guān)于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒營(yíng)養需求的部分問(wèn)題研究數據仍不夠充分，產(chǎn)品注 冊上市后仍需要開(kāi)展更大人群范圍使用的安全性、營(yíng)養充足性和特殊醫學(xué)用途臨床效果等相關(guān)研究， 為產(chǎn)品的科學(xué)性和安全性提供進(jìn)一步的研究數據。

3.2 影響產(chǎn)品質(zhì)量安全的因素

由于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒全身臟器發(fā)育不夠成熟，極易引發(fā)疾病和發(fā)生營(yíng)養不良等問(wèn)題，供早 產(chǎn)/低出生體重嬰兒食用的 FSMP 質(zhì)量安全風(fēng)險較高，影響因素多，需充分考慮原輔料使用、生產(chǎn)工 藝、質(zhì)量控制等各環(huán)節，全面保障產(chǎn)品質(zhì)量安全。

選用的原輔料品種、等級及質(zhì)量要求應符合相應的食品安全國家標準、相關(guān)規定，例如常用的作為脂肪部分來(lái)源的中鏈甘油三酯原料應符合《國家衛生計生委關(guān)于中鏈甘油三酯有關(guān)問(wèn)題的復函（國衛辦食品函〔2013〕514 號）》相關(guān)要求[57]，可參考國家藥典委員會(huì )關(guān)于中鏈甘油三酯國家藥用輔料 標準制定原料控制要求[58]，其使用應符合 GB 25596“中鏈脂肪不應超過(guò)總脂肪的 40%”的技術(shù)要求 并有相應控制措施。

對于添加益生菌的產(chǎn)品，除了較高等級的臨床證據支撐，益生菌的質(zhì)量控制、菌株鑒定等安全性問(wèn)題也需要充分考慮，ESPGHAN 在益生菌和早產(chǎn)兒相關(guān)共識中建議僅使用按 cGMP 生產(chǎn)的益生菌產(chǎn)品，以確保正確鑒定菌株并避免污染，益生菌的分析證書(shū)應至少涉及菌株身份、純度、 活力、抗生素敏感性和耐藥性情況[7]。部分大宗原料本底帶入產(chǎn)品的成分也應進(jìn)行有效控制，避免對 早產(chǎn)/低出生體重嬰兒造成傷害的成分。此外，基于早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的生理特性，原輔料的選擇 應能夠使產(chǎn)品滲透壓控制在既定的安全范圍內。

生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量管理需充分關(guān)注物理、化學(xué)和微生物危害，能夠有效識別并控制污染物、微生物、真菌毒素等可能含有的危害物質(zhì)。生產(chǎn)過(guò)程中設計的滅菌工序應能達到既定的滅菌效果，防止交叉污染措施經(jīng)驗證有效，同時(shí)生產(chǎn)工藝過(guò)程、選擇的包裝介質(zhì)等不應引入風(fēng)險物質(zhì)，避免對早產(chǎn)/低出生體重嬰兒的健康造成損害。

3.3 個(gè)體化營(yíng)養策略對

FSMP 的需求 早產(chǎn)/低出生體重嬰兒個(gè)體的營(yíng)養管理策略需要全面考慮其胎齡、出生體重、有無(wú) EUGR 及并發(fā) 癥的綜合影響等因素，選擇最適于患兒的喂養方法和配方食品，以避免出現喂養不耐受，同時(shí)促進(jìn)患 兒生長(cháng)發(fā)育，減少遠期疾病發(fā)生。不僅要達到推薦的生理需要量，還要補充生后早期營(yíng)養累計缺失的 部分，既滿(mǎn)足正常生長(cháng)還要滿(mǎn)足追趕性生長(cháng)兩方面的需求[59]。在出生后生長(cháng)遲緩的嬰兒中，允許一定 程度的追趕生長(cháng)，但應避免速度過(guò)快；如果認為追趕生長(cháng)過(guò)快，應確保營(yíng)養在推薦攝入量范圍內，而不是過(guò)量[12]。

個(gè)體化喂養可改善極低出生體重兒喂養不耐受，促進(jìn)生長(cháng)發(fā)育，縮短達全腸內營(yíng)養時(shí)間及住院時(shí)間，減少EUGR 發(fā)生率[60]。推薦按個(gè)體化原則添加 HMF，應當以胎齡為基礎，針對不同個(gè)體和不同 階段的特點(diǎn)提供優(yōu)質(zhì)的蛋白質(zhì)。定期分析母乳成分（有針對性地強化母乳）可更好促進(jìn)營(yíng)養攝入和生 長(cháng)發(fā)育[61]。

基于個(gè)體化營(yíng)養策略的要求，需要針對不同臨床使用場(chǎng)景研發(fā)差異化的產(chǎn)品。GB 25596 征求意 見(jiàn)稿[62]增列了蛋白質(zhì)組件等類(lèi)別產(chǎn)品，為臨床使用提供更多選擇便利，企業(yè)可針對不同臨床使用需求 研發(fā)設計科學(xué)依據充分、不同細分類(lèi)別的 FSMP。

3.4 標簽及說(shuō)明書(shū)的規范標識

FSMP 的標簽和說(shuō)明書(shū)是臨床使用的重要依據，為指導企業(yè)規范標識，引導醫生、臨床營(yíng)養師和 消費者科學(xué)合理使用，國家市場(chǎng)監督管理總局于 2022 年 12 月發(fā)布了《特殊醫學(xué)用途配方食品標識指 南》[63]。

對于早產(chǎn)兒，腸內營(yíng)養來(lái)源首選親母母乳或捐贈母乳，母乳不足或無(wú)母乳情況下根據個(gè)體情況選擇HMF、早產(chǎn)/低出生體重嬰兒配方食品等。首選母乳相關(guān)消費提示應在 FSMP 產(chǎn)品標簽給予重點(diǎn)標 示，并在產(chǎn)品推廣過(guò)程中充分提示。還應基于臨床安全使用標示相關(guān)內容和注意事項，例如，HMF 應配合母乳使用等。

基于早產(chǎn)兒個(gè)體營(yíng)養需求差異的不同FSMP，應結合產(chǎn)品配方特點(diǎn)、營(yíng)養學(xué)特征 等進(jìn)行客觀(guān)描述或說(shuō)明，例如：宏量營(yíng)養素的來(lái)源、即食狀態(tài)下的能量密度、滲透壓等。由于需要根 據個(gè)體情況差異使用不同產(chǎn)品，同時(shí)進(jìn)行安全及生長(cháng)狀況監測，故應強調標示產(chǎn)品應在醫生或臨床營(yíng) 養師的指導下使用。此外，鑒于相關(guān)研究信息有限，WHO 建議開(kāi)始使用早產(chǎn)兒配方奶粉的時(shí)機和持 續時(shí)間應基于臨床判斷，因此轉換產(chǎn)品、配合添加輔助食品的時(shí)機和方法同樣需要醫生或臨床營(yíng)養師 的指導。

作者：韋曉瑜，吳娜國家市場(chǎng)監督管理總局食品審評中心

素材來(lái)源網(wǎng)絡(luò )，如侵刪

特殊醫學(xué)用途配方食品