急性胰腺炎的腸內營(yíng)養支持治療進(jìn)展

急性胰腺炎的腸內營(yíng)養支持治療進(jìn)展

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種臨床常見(jiàn)的急腹癥，可由多種因素引起，其中膽石癥、高脂血癥及過(guò)量飲酒是AP最常見(jiàn)的病因。約20%的AP患者可出現胰腺壞死、休克、器官衰竭，從而進(jìn)展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）^［1］。SAP可釋放多種炎癥介質(zhì)，導致全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、分解代謝應激性增加、胰腺及胰周組織壞死、器官衰竭，甚至死亡^［2］。SAP的初期治療主要是針對SIRS反應的抗炎、抗休克治療，包括液體復蘇、控制疼痛和營(yíng)養支持等。其高度的炎癥反應常導致腸道微生態(tài)紊亂和腸屏障功能受損，進(jìn)而加重全身炎癥反應和器官損傷，同時(shí)疾病的分解代謝增加也使患者出現營(yíng)養不良^［3］。SAP營(yíng)養支持治療的目標是減輕炎癥反應、維持腸道微生態(tài)平衡及腸屏障功能、預防營(yíng)養不良、糾正負氮平衡以及改善預后^［4］。本文就SAP的腸內營(yíng)養（enteral nutrition，EN）治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床診療提供參考。
1 文獻檢索策略及評價(jià)

以Acute pancreatitis、Enteral nutrition、Parenteral nutrition、Nasal jejunal tube、Neostigmine、Probiotics為檢索詞，檢索2016年至2022年在Pubmed數據庫中發(fā)表的英文文獻。檢索Pubmed文獻共計136篇，通過(guò)閱讀文章標題、摘要等方法，共計納入英文文獻50篇。納入文獻年限較近，可很好地反映近期國內外胰腺炎EN治療的相關(guān)研究成果。

以胰腺炎、腸內營(yíng)養、腸外營(yíng)養、鼻空腸管、新斯的明、益生菌為檢索詞，檢索2019年至2022年在中國知網(wǎng)數據庫中發(fā)表的中文文獻。檢索中國知網(wǎng)文獻共計35篇，通過(guò)閱讀文章標題、摘要等方法，共計納入中文文獻5篇。該5篇文獻為近3年國內胰腺炎EN治療方面的研究成果，具有較高參考價(jià)值。

2 腸道微生態(tài)及腸黏膜屏障損傷對重癥急性胰腺炎的影響

SAP可引起腸道微生態(tài)紊亂及腸黏膜屏障損傷，導致細菌或內毒素通過(guò)多種途徑移位，進(jìn)而引起SIRS或多器官功能障礙綜合征，是影響SAP嚴重程度和死亡率的重要因素^［2］。SAP患者腸黏膜結構和功能受損可表現為電鏡下腸黏膜微絨毛脫落，導致微絨毛面積顯著(zhù)降低、細胞凋亡和腸道通透性增加^［5, 6］。腸道通透性增加使得細菌、脂多糖等可以穿透受損腸黏膜向多個(gè)器官或組織移位，導致胰腺組織繼發(fā)感染及多器官衰竭^［7, 8］。炎癥介質(zhì)過(guò)度釋放、缺血再灌注損傷以及EN供給減少是腸道微生態(tài)及腸屏障功能損傷的重要原因^［3］。因此，腸道微生態(tài)及腸黏膜屏障的損傷在SAP發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵的作用。

3 重癥急性胰腺炎營(yíng)養狀況的影響因素

由于多種炎癥介質(zhì)的釋放及介導，SAP患者可迅速出現高代謝和/或并發(fā)膿毒癥，造成靜息能量消耗增加、蛋白質(zhì)分解和能量需求增加^［3］，導致?tīng)I養不良、水/電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂。因此，SAP患者對能量和蛋白質(zhì)的需求量較高^{［4，9］}。SAP時(shí)胰腺的損傷、感染等并發(fā)癥與血糖增高密切相關(guān)。對于SAP患者，營(yíng)養支持治療時(shí)應密切關(guān)注血糖的變化，對于血糖增高者，應積極降糖治療。由于長(cháng)時(shí)間的禁食水，SAP患者易缺乏多種維生素、微量元素及礦物質(zhì)等。約80%的SAP患者會(huì )發(fā)生負氮平衡，進(jìn)而導致?tīng)I養不良^［10］，且負氮平衡與死亡率增加密切相關(guān)^［11］。

4 腸內營(yíng)養與腸外營(yíng)養的選擇

以往認為，SAP早期治療原則是讓胰腺休息和腸道休息，以減少胰腺的分泌，減輕胰酶對自身的消化作用^{［12, 13, 14］}，甚至認為在空腸近端的胃腸道內給予喂飼可增加胰酶的分泌，導致胰酶自身消化，加重及惡化臨床病程。因此，傳統觀(guān)點(diǎn)認為，SAP應使用腸外營(yíng)養，以達到讓胰腺及腸道充分“休息”的目的。

目前相關(guān)研究已經(jīng)表明，在SAP患者中，胰腺的外分泌功能隨著(zhù)疾病嚴重程度的增加而下降；在出現胰腺壞死的SAP患者中，胰腺外分泌功能明顯下降，甚至胰腺內分泌功能亦受到較大影響^［15］?；诖?，給予SAP患者EN治療，通常不會(huì )刺激胰腺內外分泌量增加，這一理論成為近年來(lái)SAP患者EN治療的突破點(diǎn)^{［16, 17, 18］}。另外，現已公認SAP患者的腸黏膜通透性增加，單純長(cháng)時(shí)間給予腸外營(yíng)養，會(huì )導致腸道功能障礙及腸道黏膜萎縮，更利于腸道細菌及毒素移位，加重感染及器官衰竭^［12］。

大量研究表明，EN早期治療SAP能夠維持腸道黏膜屏障的完整性、維持腸黏膜的免疫功能以及維持腸道內菌群平衡，并且能夠刺激腸蠕動(dòng)、增加內臟血流量，從而減少細菌和毒素移位進(jìn)入血液循環(huán)，降低SAP患者的死亡率、器官衰竭、感染、手術(shù)干預和住院時(shí)間^{［19, 20, 21, 22, 23］}。故目前指南建議，在患者胃腸道功能可耐受的情況下，SAP患者應首選EN^{［24, 25, 26］}。因此，EN治療SAP是目前首選途徑，“喚醒”腸道功能是SAP早期治療的重要目標。

5 腸內營(yíng)養治療時(shí)機

急性胰腺炎患者的營(yíng)養狀況可迅速惡化，重癥感染者或出現器官衰竭的患者，后續需要較長(cháng)的時(shí)間才能康復^［27］。早期EN可維持腸道黏膜的完整性和腸道功能^［28］。因此，早期營(yíng)養支持治療在SAP患者的輔助治療中起著(zhù)重要的作用。在SAP患者中可繼發(fā)于細胞因子風(fēng)暴引起的免疫失調。因此，目前有觀(guān)點(diǎn)認為早期EN治療可以增加抗氧化活性、調節炎癥反應，降低MODS的風(fēng)險^{［29, 30］}。目前指南建議，SAP患者在入院后早期（48 h內）即應給予EN支持治療^{［7，13］}。

SAP患者因感染呈高代謝狀態(tài)，蛋白質(zhì)分解和需求量增加，導致負氮平衡^{［31, 32, 33］}。隨著(zhù)病程的延長(cháng)，可出現電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，缺乏微量元素、維生素及礦物質(zhì)。腸道屏障功能障礙的風(fēng)險也會(huì )增加，這可能導致腸道菌群及毒素的移位^{［32，34］}。如果沒(méi)有早期的營(yíng)養支持，可能會(huì )增加感染的風(fēng)險，最終導致SAP患者預后不良。因此，我們建議在SAP患者胃腸功能可耐受以及無(wú)胃腸流出道梗阻的情況下，應在48 h內開(kāi)始EN治療，以預防腸道屏障功能障礙、腸道動(dòng)力障礙和感染性并發(fā)癥的發(fā)生。另外，SAP患者由EN管飼向經(jīng)口進(jìn)食過(guò)渡的時(shí)機，尚無(wú)相關(guān)臨床試驗及指南作出指導性原則。目前臨床實(shí)踐認為，SAP患者腸鳴音恢復后、腹痛及腹脹明顯減輕的情況下，可逐漸由管飼飲食過(guò)渡到經(jīng)口進(jìn)食。

6 腸內營(yíng)養途徑的選擇

急性胰腺炎的EN支持治療可通過(guò)鼻空腸（nasal jejunal，NJ）管或鼻胃（nasogastric，NG）管進(jìn)行^［35］。NJ管的放置是在內鏡或X線(xiàn)透視下將導絲、導管送入空腸，鼻空腸管的遠端須越過(guò)Treitz韌帶。而NG管相對簡(jiǎn)單，只需要將腸內喂養管的遠端置入胃內即可。

SAP的治療應在不刺激胰腺外分泌的情況下，盡可能提供足夠的營(yíng)養支持。通過(guò)NJ管給予EN，因其越過(guò)Treitz韌帶，可最大限度地減少對胰腺的刺激，因此NJ管在有條件的醫療機構成為EN的首選途徑^［36］。Mederos等^［37］薈萃分析認為，與NJ管相比，NG管同樣可行、安全和有效，并不會(huì )增加并發(fā)癥的發(fā)生率或死亡率。因此，AP患者均可通過(guò)NJ管或NG管進(jìn)行EN治療。

需要指出的是，對于胃出口/十二指腸梗阻或狹窄、胃癱、劇烈嘔吐的SAP患者，誤吸風(fēng)險較高^［35］，目前認為這類(lèi)患者不適合NG管給予EN。長(cháng)時(shí)間的NG或NJ會(huì )導致相關(guān)的并發(fā)癥，如咽喉部損傷、導管移位或脫出、誤吸、鼻竇炎和鼻腔損傷等。因此，對于長(cháng)期（>30 d）需要EN支持治療的患者，可適當考慮經(jīng)皮胃造口術(shù)或空腸造口術(shù)^［12］。對于病情復雜危重的SAP患者，我們傾向于通過(guò)NJ管進(jìn)行EN治療。而對于基層醫院，可根據實(shí)際情況選擇NG管進(jìn)行EN治療。

7 腸內營(yíng)養制劑的熱量、劑量及組成

SAP的EN治療應因人而異、因病而異。根據對SAP患者的營(yíng)養風(fēng)險評估，每日可給予熱量104.65～146.50 kJ/（kg·d）?？山o予蛋白質(zhì)1.2～1.5 g/（kg·d）、碳水化合物3.0～6.0 g/（kg·d）、脂質(zhì)2 g/（kg·d）、鈉1.0～2.0 mmol/（kg·d）、鉀1.0～2.0 mmol/（kg·d）、氯2.0～4.0 mmol/（kg·d）、磷0.1～0.5 mmol/（kg·d）、鎂0.1～0.2 mmol/（kg·d）、鈣0.1 mmol/（kg·d）^［3］。此外，應根據血清濃度、營(yíng)養及代謝狀態(tài)等情況及時(shí)進(jìn)行調整。關(guān)于SAP患者理想EN成分組成的數據有限，主要有（半）單質(zhì)配方、聚合物配方或專(zhuān)門(mén)配方等。（半）單質(zhì)配方主要由氨基酸、寡肽、麥芽糖糊精、中鏈甘油三酯等組成，聚合物配方主要由非水解蛋白質(zhì)、麥芽糖糊精、長(cháng)鏈甘油三酯等組成，專(zhuān)門(mén)配方則包括含有生物活性纖維、谷氨酰胺、精氨酸、益生菌等物質(zhì)組成的特定配方^{［34, 35］}。相關(guān)研究顯示，SAP患者給予（半）單質(zhì)配方或聚合物配方，在喂養不耐受、病死率、并發(fā)癥發(fā)生率、住院總費用方面無(wú)統計學(xué)意義^［38］。專(zhuān)門(mén)配方臨床應用較少，尚無(wú)數據推薦某一種特定的專(zhuān)門(mén)配方。臨床實(shí)踐證實(shí)，SAP患者給予全熱量低脂軟食安全且耐受性良好。

8 新斯的明在腸內營(yíng)養中的應用

SAP患者的炎癥反應可引起胰腺水腫、急性胰周積液、腹腔積液、麻痹性腸梗阻，導致腹內壓持續增高，腹內壓持續升高≥12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)則被定義為腹內高壓^［39］。當腹內壓>20 mmHg時(shí)，可發(fā)生腹腔間隔室綜合征和多器官功能衰竭。SAP合并腹腔間隔室綜合征的病死率高達49%^［39］。麻痹性腸梗阻是SAP患者發(fā)生腹內高壓的重要危險因素之一^［40］。因此，通過(guò)治療麻痹性腸梗阻可降低腹內壓，進(jìn)而降低腹腔間隔室綜合征的發(fā)生率及其死亡率。新斯的明作為一種抗膽堿酯酶藥物，增加了乙酰膽堿的可用性，可增強腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)排氣、排便，可有效治療SAP患者的麻痹性腸梗阻。

在SAP患者胃腸道功能可耐受的情況下，開(kāi)始EN的最佳時(shí)間是入院后24～72 h。早期EN可阻礙腹內高壓的發(fā)展，降低SAP的嚴重程度及其死亡率。但由于腹內高壓不可避免會(huì )并發(fā)麻痹性腸梗阻，進(jìn)而阻礙早期EN的進(jìn)行。新斯的明可通過(guò)增強腸道蠕動(dòng)、促進(jìn)排便，減輕麻痹性腸梗阻，從而降低腹內壓，增加SAP對EN的耐受性^［41］。相關(guān)研究顯示，當腹內壓大于15 mmHg時(shí)，新斯的明降低腹內壓的作用最為顯著(zhù)。當腹內壓<15 mmHg時(shí)，可通過(guò)NJ或NG給予EN^［40］。一般建議新斯的明起始劑量為每12小時(shí)1 mg，根據患者是否排便，可逐漸增加至每8小時(shí)1 mg或每6小時(shí)1 mg，當腹內壓低于12 mmHg時(shí)停用新斯的明^［41］。新斯的明通過(guò)減輕麻痹性腸梗阻，降低腹內高壓及腹腔間隔室綜合征的發(fā)生率，使得SAP患者可早期行EN治療，有助于改善SAP患者的預后。

9 益生菌在腸內營(yíng)養中的應用

SAP時(shí)腸黏膜屏障損傷、腸道微生態(tài)失調會(huì )導致細菌及內毒素異位，出現膿毒性并發(fā)癥及持續性器官衰竭。胰腺感染壞死是持續性器官衰竭的重要危險因素之一。其最常見(jiàn)的病原體是革蘭氏陰性菌及厭氧菌，它們常來(lái)自腸道微生物群，并與腸黏膜屏障損傷密切相關(guān)^［42］。相關(guān)研究表明，腸道微生態(tài)失調與SAP的嚴重程度呈正相關(guān)，并且在SIRS啟動(dòng)之前就已經(jīng)開(kāi)始發(fā)生及發(fā)展^［43］。益生菌可以維持腸道正常的微生態(tài)環(huán)境、保持腸黏膜屏障的完整性，其代謝產(chǎn)物乳酸等可維持腸道的正常運動(dòng)功能，可減少腸道功能障礙的癥狀、增加EN的可耐受性^［44］。目前研究表明，益生菌可降低SAP患者器官衰竭風(fēng)險及減少住院時(shí)間^［44］。雖然益生菌可增加SAP對EN的耐受性、降低器官衰竭的風(fēng)險，但針對益生菌的最佳給藥時(shí)間、治療持續時(shí)間以及益生菌的菌種仍需進(jìn)一步探索及研究。

10 結語(yǔ)

營(yíng)養支持治療對于SAP患者是非常重要且必要的，新斯的明及益生菌的應用有助于早期EN治療。而早期EN，可以明顯改善患者的營(yíng)養狀況、減少炎癥介質(zhì)的釋放、調節免疫反應、刺激腸蠕動(dòng)、維持腸道微生態(tài)及腸黏膜屏障的完整性、減少細菌及毒素移位、降低感染性并發(fā)癥等。入院后早期（48 h）給予EN，對于不能經(jīng)口進(jìn)食的SAP患者是最佳的選擇途徑。目前認為NJ管與NG管均可用于SAP患者的EN治療。對于伴有誤吸風(fēng)險的患者，建議首選NJ給予EN。對于需要長(cháng)期（>30 d）營(yíng)養支持的患者，可考慮經(jīng)皮胃造口術(shù)或空腸造口術(shù)。對于有EN禁忌證的SAP患者，應給予PN治療。

盡管關(guān)于SAP的EN治療已經(jīng)有大量的綜述和薈萃分析，但由于研究的時(shí)間、補充方式、營(yíng)養成分等不盡相同，因此研究結果往往有一定的差異。益生菌的應用時(shí)間、時(shí)機、菌種的選擇仍需進(jìn)一步研究及探索。對于需要介入治療的SAP患者，或需要經(jīng)皮胃造口術(shù)或空腸造口術(shù)的SAP患者，仍需不斷探索其最佳的長(cháng)期營(yíng)養支持治療模式。因此，我們需要更多的隨機試驗來(lái)探索未來(lái)SAP患者EN治療新模式。

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