血液透析患者的透析內腸外營(yíng)養：何時(shí)、如何以及給誰(shuí)？

慢性腎臟?。–KD）與高發(fā)病率和死亡率以及低生活質(zhì)量（QOL）有關(guān)，營(yíng)養狀況是這些評價(jià)風(fēng)險的重要指標。隨著(zhù)時(shí)間的推移，CKD的營(yíng)養狀況標志物不可避免地會(huì )下降，導致蛋白質(zhì)和能量?jì)洌粗竞图∪猓┑闹饾u耗盡。這種情況被稱(chēng)為“蛋白質(zhì)能量浪費”（PEW），在血液透析（HD）患者中非常普遍，通常與功能下降有關(guān)。PEW可歸因于多種復雜的因素，這些因素可統稱(chēng)為導致?tīng)I養不良的因素（食欲不佳和自主營(yíng)養攝入低）和導致肌肉蛋白分解代謝的因素（炎癥、對合成代謝驅動(dòng)的抵抗、代謝性酸中毒等）。有多種方案可為患有或有存在PEW風(fēng)險的HD患者提供營(yíng)養支持。其中包括營(yíng)養師的定期咨詢(xún)、口服營(yíng)養補充劑（ONS）和透析內腸外營(yíng)養（IDPN）。

透析患者的蛋白質(zhì)能量浪費

慢性HD患者有可能患有多種合并癥，這些合并癥可能會(huì )對營(yíng)養狀況以及肌肉質(zhì)量和力量的喪失產(chǎn)生不利影響。據報道，在對HD患者的多項研究中，肌肉質(zhì)量下降和肌肉蛋白加速分解，炎癥、代謝性酸中毒、對合成代謝驅動(dòng)的抵抗、身體活動(dòng)不良和年齡較大等誘發(fā)因素會(huì )加劇這種狀況。糖尿病，尤其是在控制不理想的情況下，可能是導致這些患者肌肉蛋白分解的另一種因素。疲勞、食欲不佳、蛋白質(zhì)和能量攝入不足也會(huì )加劇這些因素。因此，PEW在透析患者中很常見(jiàn)。在對90項研究（包括16434名維持性透析患者）的薈萃分析中，PEW的發(fā)病率在28%至54%之間?？紤]到這些研究包括臨床穩定的患者，實(shí)際發(fā)病率可能會(huì )更高。HD過(guò)程本身可能導致感染、炎癥或相關(guān)并發(fā)癥，從而引起PEW。同時(shí)它還影響蛋白質(zhì)和能量穩態(tài)：HD過(guò)程中氨基酸和蛋白質(zhì)的損失，再加上營(yíng)養攝入不足，導致肌肉合成的營(yíng)養可利用率低。HD具有深層分解代謝作用，尤其是對蛋白質(zhì)穩態(tài)的影響，會(huì )影響全身和骨骼蛋白質(zhì)穩態(tài)（如下圖）。透析期間的營(yíng)養支持可以抵消這種負蛋白質(zhì)平衡，并有助于隨著(zhù)時(shí)間的推移保持充足的營(yíng)養狀態(tài)。這種維持可以通過(guò)口服營(yíng)養支持來(lái)實(shí)現，如富含蛋白質(zhì)和能量的膳食或口服ONS，當然也可以通過(guò)IDPN來(lái)實(shí)現。

血液透析與營(yíng)養攝入不足對肌肉損失的影響。透析是導致蛋白質(zhì)能量浪費的潛在因素之一。透析過(guò)程誘導防御機制的激活，身體通過(guò)增加急性期蛋白質(zhì)合成和啟動(dòng)炎癥級聯(lián)反應。在這種情況下，慢性營(yíng)養不良和氨基酸（AA）損失到透析液中會(huì )導致AA用于蛋白質(zhì)合成的可用性低。反過(guò)來(lái)，身體會(huì )增加肌肉蛋白質(zhì)分解代謝，以促進(jìn)AA釋放，作為急性期蛋白質(zhì)的底物；這種肌肉分解代謝激活了肌肉中細胞因子的產(chǎn)生，這往往會(huì )使這一過(guò)程在惡性循環(huán)中持續下去。

定義透析內腸外營(yíng)養

使用HD回路輸送PN減少了額外的置管需求，允許通過(guò)體外回路中的靜脈滴注室輸送。IDPN通過(guò)整個(gè)HD過(guò)程進(jìn)行管理，通常每周進(jìn)行三次，每次持續約4小時(shí)。IDPN混合物常含有葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)，并可能含有電解質(zhì)、微量元素和維生素。由于IDPN的輸注時(shí)間和容量限制，僅被認為是任何一種口服營(yíng)養支持劑的補充營(yíng)養攝入方案。同時(shí)由于它是間歇性輸送，IDPN僅能提供患者目標營(yíng)養攝入的25%。ONS是一種簡(jiǎn)單、低成本的方案，可以隨著(zhù)時(shí)間的推移保持營(yíng)養狀況。然而，根據研究者的臨床經(jīng)驗，持續PEW患者需要ONS之外的額外營(yíng)養支持并不罕見(jiàn)。同時(shí)在實(shí)際臨床中，不能堅持是包括ONS方案在內的每日營(yíng)養攝入不足的主要原因。研究者不知道是否有報告量化了ONS的實(shí)際依從性，但長(cháng)期使用ONS可能會(huì )因為食欲不振而在這些方面帶來(lái)挑戰：早期飽腹感以及與味道、風(fēng)味（吸引力較小或總是相同的味道）、適口性和食物可接受性問(wèn)題（習慣化、社會(huì )狀況、文化等）有關(guān)的問(wèn)題。研究者認為IDPN可以被視為一種自主口服攝入的補充方案，同時(shí)不取決于患者的依從性。IDPN和ONS已被證明可以防止HD期間蛋白質(zhì)攝入的紊亂，并且與ONS一樣，IDPN有助于隨著(zhù)時(shí)間的推移保持充足的營(yíng)養狀態(tài)。

透析內腸外營(yíng)養的適應癥和臨床目標

IDPN適用于患有急性腎損傷或CKD的營(yíng)養不良、非危重住院HD患者，以及有營(yíng)養不良風(fēng)險的慢性HD患者，這些患者即使可以安全地口服攝入，但單靠飲食無(wú)法滿(mǎn)足營(yíng)養指南的要求。

當改善口服攝入量或有效提供定期ONS依然不足時(shí)，IDPN應該被視為一種干預措施，IDPN也可以成為有營(yíng)養不良風(fēng)險的CKD患者的寶貴措施?？紤]到可能導致?tīng)I養不良的諸多因素，定義“攝入不足”或“有營(yíng)養不良風(fēng)險”并不簡(jiǎn)單。正因為如此，美國國家腎臟基金會(huì )KDOQI2020指南沒(méi)有提供特定的閾值來(lái)定義營(yíng)養不良以及炎癥和容量負荷過(guò)度的混合效應。KDOQI指南建議評估補充營(yíng)養不良標志物，并在進(jìn)行診斷時(shí)一起對其進(jìn)行解釋。根據這一建議，對“營(yíng)養不良”的定義仍然模糊不清，因為研究者認為定義數字閾值可能會(huì )給人一種看似準確的假象；具體的閾值沒(méi)有臨床證據支持，應該根據個(gè)別患者來(lái)決定。IDPN應被視為ONS的補充，以滿(mǎn)足膳食攝入需求，特別是蛋白質(zhì)。我們建議適合IDPN的患者應證明口服攝入量大于20 kcal/kg和0.8 g蛋白質(zhì)/kg/day。當常規口服攝入不平衡時(shí)，IDPN還可以提供一個(gè)提供更均衡營(yíng)養的機會(huì )，并達到個(gè)體患者的營(yíng)養目標。IDPN的首要目標應該是改善HD患者的營(yíng)養狀況，或者至少避免營(yíng)養狀況隨著(zhù)時(shí)間的推移而下降。

透析內腸外營(yíng)養的臨床結果

現有證據表明，IDPN對臨床結果有多種影響，如下表所示。根據現有最大的IDPN隨機研究，186名HD患者在1年內隨機分成兩組（接受有或無(wú)IDPN的ONS治療）。與單獨的ONS相比，將IDPN添加到ONS中會(huì )產(chǎn)生相似的營(yíng)養參數。無(wú)論采用何種方案，營(yíng)養狀況的改善，即干預前后白蛋白的增加，與更高的2年生存率和更低的住院率相關(guān)。雖然將營(yíng)養不良的患者隨機分為治療組或安慰劑組的試驗是不可行的，但這些研究結果證實(shí)，無(wú)論采取何種方案，恢復營(yíng)養狀況都能改善患者的長(cháng)期預后。

透析內腸外營(yíng)養溶液的組成

現有的指南建議在IDPN溶液的選擇和IDPN給藥的其他方面是非特異性的。IDPN解決方案的選擇包括定制的復方氨基酸注射液或商業(yè)成品(RTU）復方氨基酸注射液。IDPN需要從氨基酸和能量的角度考慮患者的個(gè)體需求。研究者認為在IDPN解決方案中，提供氨基酸而不是總能量是其中最重要的考慮因素。因此，研究者建議以氨基酸含量為目標是合理的，至少可以克服合成代謝抵抗和嗜酸性粒細胞氨基酸損失.同時(shí)，研究者強調，明顯的炎癥或其他導致合成代謝抵抗的因素的存在，可能需要更高的氨基酸含量。即用型(RTU)或商品復方氨基酸IDPN產(chǎn)品能夠滿(mǎn)足大多數患者在IDPN下的營(yíng)養需求。

由于代謝耐受性的限制，可以提供的營(yíng)養量取決于HD治療的時(shí)長(cháng)。因此，2小時(shí)的HD療程比4小時(shí)的療程提供更少的營(yíng)養。為了提供適量的氨基酸和熱量，考慮到最大輸注率，我們建議在HD治療中至少持續提供3.5小時(shí)IDPN。盡管一些臨床醫生計算出每次治療0.8克氨基酸和15千卡/公斤理想體重的營(yíng)養物質(zhì)輸送量，但另外一些臨床醫生會(huì )根據患者的體重調整其可用的溶液體積。臨床醫生在使用商用產(chǎn)品時(shí)應考慮平衡能量和蛋白質(zhì)輸送的方案。這些方案也可用于定制大量營(yíng)養素的輸送。例如，IDPN可以提供比正常氨基酸更高的能量產(chǎn)品，以補償經(jīng)常性的口服攝入不足。商用IDPN也可以用于控制碳水化合物輸送方案中。至于透析過(guò)程中提供的總營(yíng)養物質(zhì)，合理的觀(guān)點(diǎn)是考慮單個(gè)氨基酸、能量和脂質(zhì)的需求，并通過(guò)自主口服或ONS補充IDPN中無(wú)法滿(mǎn)足的營(yíng)養物質(zhì)。電解質(zhì)通常不是IDPN的組成部分。大多數供應商提供無(wú)電解質(zhì)的選擇，這可能是一些患者的首選?？梢愿鶕枰砑泳S生素和微量元素。

復合透析內腸外營(yíng)養溶液

商用即用解決方案

與配制復合溶液不同，商用RTU袋在使用前可以在室溫下安全長(cháng)時(shí)間儲存，在某些情況下可長(cháng)達2年。一般來(lái)說(shuō)，用于IDPN的溶液通常不含電解質(zhì)。由于在一個(gè)標準的HD治療過(guò)程中輸送的時(shí)間有限，總輸注量受到限制。RTU產(chǎn)品還可以用于定制大量營(yíng)養素的輸送，通過(guò)選擇氨基酸與能量比相對較高的產(chǎn)品來(lái)補償自主口服蛋白質(zhì)攝入不足，或選擇控制碳水化合物輸送的產(chǎn)品方案。根據患者的具體需求，臨床醫生也可能決定提供或保留脂類(lèi)等成分。

透析內腸外營(yíng)養給藥決策的幾個(gè)方面

根據特定患者的需求，可能會(huì )保留特定的IDPN成分，包括脂質(zhì)、維生素和微量元素。根據研究者的經(jīng)驗，除了特定已知缺少的患者外，很少需要維生素或微量元素作為IDPN的添加劑。盡管許多CKD患者可能表現出這些缺陷，但IDPN始終應被視為一種間歇性的補充營(yíng)養方案，許多患者可能已經(jīng)定期在接受常規口服補充劑。其他臨床上需要考慮的重要因素包括IDPN期間要輸送的總容量和輸注速度。這些將由HD治療的預期持續時(shí)間和患者體重等因素決定。此外，氨基酸輸送是維持蛋白質(zhì)正平衡的一個(gè)重要考慮因素，并取決于患者在HD以外的飲食攝入量。

重新考慮或推遲透析內腸外營(yíng)養的標準

IDPN沒(méi)有絕對禁忌癥，但我們制定了幾個(gè)重新考慮或延遲IDPN的標準。其中大多數是隨機對照試驗的排除標準。未受控制的糖尿病、高血壓或液體超負荷的證據也可能需要延遲定期IDPN給藥計劃，而嚴重營(yíng)養不良的存在應促使采取更積極的營(yíng)養方法。一些隨機對照試驗排除了糖尿病患者或未受控制糖尿病的患者。盡管在IDPN期間尚未發(fā)現血清甘油三酯顯著(zhù)增加，但在基線(xiàn)甘油三酯水平已經(jīng)顯著(zhù)升高的情況下，不應開(kāi)始IDPN。Cano等人排除了甘油三酯水平高于200 mg/dL的患者，但根據我們的臨床經(jīng)驗，我們建議將其限制在500 mg/dL。盡管已發(fā)表的隨機對照試驗中并未排除未控制的高血壓和液體超負荷，但由于擔心超濾量過(guò)大，我們建議對這些患者慎用。一些試驗排除了近期有進(jìn)行腸內或腸外管飼的患者。同樣，盡管我們制定的自主攝入量下限在現有研究中尚未被定義為排除標準，在這些患者中，腸內營(yíng)養可能會(huì )導致更好的結果，IDPN可能達不到下表中提到的建議目標。

透析內腸外營(yíng)養裝置的臨床方面

將IDPN添加到HD回路中需要經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)HD管理培訓的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行細致的規劃和設備設置；我們強調，還應考慮袋子準備的適當時(shí)間和過(guò)程。在接入給藥裝置之前，應攪拌IDPN袋，然后將輸液管從外部輸液泵連接到機器的靜脈室。泵流速應根據IDPN配方設定，設定以確?；颊邆€(gè)體安全，輸注速率應根據患者的理想體重確定。一個(gè)典型的實(shí)用解決方案是，只有當患者的體重小于60kg或透析持續時(shí)間較短限制了輸注量時(shí)，才減少輸注總量（通常為1L）。

IDPN需要一種循序漸進(jìn)的管理方法，在至少1周的HD療程中逐漸增加。對于典型的RTU解決方案，我們建議在第一周以125毫升/小時(shí)的速度啟動(dòng)IDPN，在4小時(shí)的療程中以250毫升/小時(shí)（在持續至少3.5小時(shí)的療程期間最大300毫升/小時(shí)）的全劑量可在第二周實(shí)現。如果在透析過(guò)程中，IDPN因任何原因暫時(shí)中斷，然后恢復，則不應增加輸注速率以試圖補償時(shí)間損失。優(yōu)選增加HD治療的時(shí)間或在HD會(huì )話(huà)結束后丟棄多余的IDPN液體。如果在HD期間除了IDPN外還需要輸注血液制品或使用靜脈注射鐵，則這些產(chǎn)品應通過(guò)動(dòng)脈室給藥，保持IDPN通過(guò)靜脈室。不鼓勵同時(shí)給予需要較長(cháng)輸注時(shí)間的抗生素（如萬(wàn)古霉素）。然而，如果這些藥物是必需的，并且沒(méi)有第二個(gè)靜脈端口，則應通過(guò)動(dòng)脈端口輸送IDPN，同時(shí)靜脈室用于抗生素。使用動(dòng)脈端進(jìn)行IDPN輸送可能導致透析過(guò)程中其成分的更大損失。

IDPN的重要注意事項和潛在限制

輸注速度取決于IDPN溶液的成分。例如，為了避免超過(guò)甘油三酯清除率，典型的1L含脂混合物的輸注應至少持續3.5小時(shí)。同樣，如果在IDPN溶液中含有大量碳水化合物，可能會(huì )發(fā)生高血糖。在HD療程結束時(shí)，可能會(huì )出現高胰島素血癥和低血糖，特別是在透析療程結束前終止IDPN輸注。注意，這種臨床結果往往是由于透析過(guò)程中過(guò)量外源性胰島素給藥，應避免。

透析內腸外營(yíng)養治療期間的患者監測

已經(jīng)發(fā)布了關(guān)于IDPN期間患者監測的指南，包括在治療期間和長(cháng)期IDPN計劃期間。我們提出了多種監測方法，以檢測IDPN支持的最初幾周的并發(fā)癥，特別是與高血糖的潛在風(fēng)險有關(guān)的并發(fā)癥。我們也同意現有的指導意見(jiàn)，即隨著(zhù)時(shí)間的推移跟蹤IDPN的有效性，以及監測長(cháng)期治療并發(fā)癥的方案。這些建議匯總在下表中。還應監測血壓和容量狀態(tài)，以監測輸注過(guò)程中可能的容量過(guò)度，并相應調整超濾速率，以清除IDPN提供的額外液體。一般來(lái)說(shuō)，還應監測患者可能的血液動(dòng)力學(xué)不耐受，如惡心、嘔吐、不適、低血壓、呼吸窘迫，以及IDPN輸注期間的心律失常。必須定期重新評估目標干重，以適應身體成分的變化。

糖尿病患者在IDPN期間不需要任何特殊的考慮，盡管在IDPN過(guò)程中監測高血糖和低血糖是HD期間支持所有患者的一個(gè)重要方面?？赡苄枰砑踊蛘{整胰島素來(lái)解決高血糖問(wèn)題。在新的或額外的胰島素需求的情況下，應通過(guò)咨詢(xún)內分泌科醫生單獨調整胰島素類(lèi)似物的使用，以避免透析后低血糖。在停止IDPN輸注前30分鐘左右食用富含碳水化合物的零食也有助于預防輸注后低血糖。在輸注IDPN計劃期間需進(jìn)行實(shí)驗室監測，以跟蹤長(cháng)期營(yíng)養參數。應考慮IDPN溶液的成分來(lái)指導血糖、甘油三酯和肝功的常規監測計劃。在嚴重高甘油三酯血癥的情況下，保留輸注不含脂質(zhì)的IDPN溶液。

透析內腸外營(yíng)養的最佳持續時(shí)間

盡管IDPN的最佳持續時(shí)間可能取決于個(gè)別患者因素，但有理由建議HD期間的IDPN療程應至少持續3個(gè)月，以便進(jìn)行有意義的評估。在此期間之后，應重新評估營(yíng)養狀況，以指導對IDPN的持續需求。

確定透析內腸外營(yíng)養的有效性

監測對治療的反應是患者護理的一個(gè)關(guān)鍵方面，可以提出各種措施來(lái)評估IDPN隨著(zhù)時(shí)間的推移的有效性。本表中標記物的選擇基于我們的臨床經(jīng)驗以及臨床上通?？捎玫臉擞浳锖凸ぞ?。這些是營(yíng)養狀況的一般標志，不是IDPN特有的，我們認為它們的任何改善都可能表明營(yíng)養狀況的改善。根據2020年KDOQI指南，我們建議一次評估兩種或兩種以上的生物標志物，并將其一起解釋?zhuān)驗樗羞@些都不是完善的測量方法，可能會(huì )受到炎癥或液體過(guò)量等因素的影響。這些參數中的一些但不是全部已被用作IDPN相關(guān)隨機對照試驗的結果測量，包括體重、白蛋白和前白蛋白，總體上顯示出對干預的良好反應。盡管尚未在臨床試驗中進(jìn)行正式評估，研究者認為，其他常用來(lái)評估ONS有效性的營(yíng)養狀態(tài)指標，特別是主觀(guān)的整體評估、蛋白質(zhì)攝入量和身體成分（例如通過(guò)生物電阻抗），也可能為IDPN的有效性提供重要參考。研究者還建議，通過(guò)握力和步態(tài)速度的測量來(lái)重復評估肌肉力量，可以幫助評估IDPN跟隨時(shí)間的療效。

成本和監管問(wèn)題

監管問(wèn)題和成本是影響IDPN在實(shí)際臨床中使用的其他主要因素，尤其是在美國，因為保險資格和由此產(chǎn)生的成本覆蓋范圍各不相同。IDPN的成本通常遠高于與ONS或營(yíng)養咨詢(xún)相關(guān)的成本，比較療效的研究表明，這兩種療法的益處相似。這些結論通常指的是1998年的一項研究，該研究檢查了IDPN相關(guān)的成本，并沒(méi)有證明IDPN在治療6個(gè)月后能持久地節省總體成本。作者得出的結論是，為了使IDPN被認為是一種臨床上優(yōu)越且具有成本效益的治療方法，需要數據來(lái)證明IDPN能夠持續降低死亡率；改善患者功能和生活質(zhì)量；并提供了IDPN治療特有的益處，而不是患者群體、基線(xiàn)營(yíng)養狀況或其他臨床因素方面潛在混雜因素的結果。我們認為，在CKD的背景下，這些證據不可用于任何形式的營(yíng)養支持。此外，1998年的成本可能無(wú)法反映當前的成本，各國的報銷(xiāo)政策可能會(huì )為美國系統提供不同的情況。然而，有強有力的證據表明，治療營(yíng)養不良具有成本效益：在2007年對美國透析患者數據的回歸建模分析中，研究人員預測，由于營(yíng)養支持，白蛋白水平提高0.2 g/dL，可以挽救1400條生命，避免3600萬(wàn)美元的醫療保險費用。

結語(yǔ)：

隨著(zhù)經(jīng)濟的發(fā)展，血液透析的質(zhì)量越來(lái)越成為醫療發(fā)展的目標。不光國外有呼吁關(guān)注血液透析病人的營(yíng)養狀況，國內也有報道稱(chēng)血液透析患者的血氨基酸水平顯著(zhù)低于健康對照，因而血液透析患者在充分透析的基礎上，應增加蛋白質(zhì)等營(yíng)養物質(zhì)的攝入。透析相關(guān)的負氮平衡主要有二個(gè)原因：一是血清氨基酸經(jīng)過(guò)透析膜丟失；二是血膜反應，通過(guò)炎性因子導致機體蛋白分解增加。此外，飲食蛋白能量攝入不足、腎臟合成氨基酸的能力喪失、以及酸中毒也可以導致血清氨基酸譜的改變。對血液透析患者的血漿和肌肉氨基酸譜的分析表明，多數患者的EAA 水平降低，特別是纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、EAA/NEAA 比值下降。也有研究發(fā)現，雖然患者血清白蛋白和總蛋白的水平處于正常范圍，但血清游離氨基酸譜改變明顯，主要表現總氨基酸、 EAA/NEAA 值明顯下降，EAA 中，纈氨酸、亮氨酸、 異亮氨酸、苯丙氨酸、賴(lài)氨酸和蘇氨酸的水平明顯低于正常人，NEAA 中絲氨酸、苯氨酸、谷氨酰 胺含量亦下降。 亦有研究發(fā)現透析中腸外營(yíng)養干預使用一個(gè)月即能提高血清谷氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、酪氨酸、纈 氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、必需氨基酸以及總氨基酸的水平。其中50%葡萄糖干預組干預后谷氨酸、色氨酸和亮氨酸水平明顯提高， 8.5%氨基酸干預組干預后谷氨酰胺、蘇氨酸、酪氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、必需氨基酸以及總氨基酸的水平均明顯提高，表明氨基酸干預較葡萄糖干預在改善血液透析患者血清氨基酸方面可能具有優(yōu)越性。葡萄糖干預組改善氨基酸譜可能的機制是為血液透析患者補充能量可以減少部分氨基酸的分解代謝，而氨基酸干預可以直接補充透析中丟失的氨基酸成分。有研究發(fā)現，患者干預前后的三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血清鈣磷以及C反應蛋白均沒(méi)有統計學(xué)意義，說(shuō)明透析中給予腸外營(yíng)養沒(méi)有影響血液透析患者的炎癥狀態(tài)，也沒(méi)有增加患者的血脂水平和引起鈣磷代謝紊亂。

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腸外營(yíng)養