特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品干法混合工序的工藝驗證

本文通過(guò)對特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品干法混合工序進(jìn)行工藝驗證，旨在為使用干法混合工藝生產(chǎn)特殊醫學(xué)用途配方食品的企業(yè)提供混合工序工藝驗證的方案。

為確保干法混合的合理性和穩定性，本研究通過(guò)混合均勻性、營(yíng)養成分符合性及工藝穩定性對干法混合工序進(jìn)行驗證。同一配方3批次重復性生產(chǎn)，不同位置的營(yíng)養成分變異系數在5%以?xún)?，說(shuō)明物料可充分混合均勻；

產(chǎn)品營(yíng)養成分的檢測值與設計值偏差均在±10%以?xún)龋ǔ猓?，其中一批次硒的偏差?3.05%（檢測方法的精密度為±20%），說(shuō)明產(chǎn)品可滿(mǎn)足設計要求；批次間的相對標準偏差均在5%以?xún)?，說(shuō)明工藝可行且穩定。

得出結論現有干法混合工序可滿(mǎn)足特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品的連續生產(chǎn)，同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量可控，可保證在臨床使用中的有效性及安全性。

依據《GB29923—2013食品安全國家標準特殊醫學(xué)用途配方食品良好生產(chǎn)規范》[2]，粉末狀產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝包括濕法、干法及干濕混合工藝。干法混合是指把兩種或兩種以上不同物性的粉粒體，依靠外加的適當操作，盡量使各成分的濃度分布達到均勻化的一種操作[3]，其特點(diǎn)是能耗低，工藝操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)過(guò)程中營(yíng)養素基本不發(fā)生損失[4]，是特殊醫學(xué)用途配方食品常用的混合工藝。

但由于產(chǎn)品物料差異大，混合過(guò)程會(huì )存在不均勻的情況，如果混合不均勻將會(huì )影響產(chǎn)品的質(zhì)量，進(jìn)而引起目標人群營(yíng)養不良。因此，須對特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行工藝驗證以保證各批次產(chǎn)品的穩定性、營(yíng)養充分性及安全性。

工藝驗證指對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監控和趨勢分析，以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)，其在藥品中的應用較為廣泛[5]。2016年原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布總局令第24號《特殊醫學(xué)用途配方食品注冊管理辦法》，對特殊醫學(xué)用途配方食品注冊做出規定，并在配套文件《特殊醫學(xué)用途配方食品注冊申請材料項目與要求（試行）（2017修訂版）》中提出注冊材料需提交工藝研究材料，包括工藝參數確定和工藝驗證等。

另外GB29923—2013[2]中增加“需對生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行驗證以確保整個(gè)工藝的重現性及產(chǎn)品質(zhì)量的可控性”的要求，相似內容在《特殊醫學(xué)用途配方食品生產(chǎn)許可審查細則》中也予以明確[6]。

綜上，特殊醫學(xué)用途配方食品必須對生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行驗證以確保整個(gè)工藝的重現性及產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。特殊醫學(xué)用途配方食品干法工藝中混合機為關(guān)鍵設備且混合工序為生產(chǎn)關(guān)鍵控制環(huán)節，其對產(chǎn)品營(yíng)養素控制起著(zhù)關(guān)鍵作用，因此本試驗主要對干法混合工序進(jìn)行工藝驗證。

原國家食品藥品監督管理總局2017年第65號公告《嬰幼兒配方乳粉產(chǎn)品配方注冊申請材料項目與要求（試行）（2017修訂版）》中提出，商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證報告包括對樣品均勻性、工藝穩定性及營(yíng)養成分符合性的分析。

由于《特殊醫學(xué)用途配方食品注冊申請材料項目與要求（試行）（2017修訂版）》中未對工藝驗證進(jìn)行詳細闡述，因此，參考嬰幼兒配方乳粉的注冊要求，本研究通過(guò)混合均勻性、營(yíng)養成分符合性及工藝穩定性三方面對特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品的干法混合工序進(jìn)行工藝驗證，旨在為使用干法混合工藝生產(chǎn)特殊醫學(xué)用途配方食品的企業(yè)提供工藝驗證的方案。

1.試驗方法

為了保證特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品生產(chǎn)工藝的穩定性和可靠性，確保商業(yè)化條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標準及注冊要求，因此，本研究通過(guò)分析連續三批次相同批量試驗樣品的混合均勻性、工藝穩定性和營(yíng)養成分符合性，完成對混合工序的工藝驗證。

1.1材料及設備

由植物脂肪粉、固體玉米糖漿、乳清蛋白粉、復合維生素、復合礦物質(zhì)等通過(guò)干法工藝加工制成的、適用于10歲以上需要營(yíng)養補充人群食用的粉狀特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品?；旌蠙C，秦皇島燕大源達機電科技股份有限公司；電子天平，梅特勒-托利多公司；氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀、原子吸收光譜儀，賽默飛世爾科技公司；高效液相色譜儀，沃特世科技有限公司；紫外可見(jiàn)分光光度計，島津儀器有限公司；等。

1.2 生產(chǎn)工藝

依據相關(guān)法規，特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品干法生產(chǎn)工藝流程見(jiàn)圖1。原料驗收→備料→脫外包→隧道殺菌→稱(chēng)量、 分裝→投料、過(guò)篩→混合→金屬檢測→灌裝→外包 裝→檢測→入庫

1.3 檢測方法 

按照GB29922—2013中規定的國家安全標準分析方法進(jìn)行檢測，檢測方法具體見(jiàn)表1。

1.4 混合均勻性 

1.4.1 確定代表性營(yíng)養素 

由于各原輔料的顆粒狀態(tài)不一致，極易造成物 料混合不均勻而影響終產(chǎn)品質(zhì)量。因此，各營(yíng)養素的混合均勻度是否得到有效控制，是驗證干法混合工藝可行性的重要指標[7]?；旌暇鶆蛐詰x擇具有代表性的營(yíng)養素（不易混勻、添加量較小的維生素、 礦物質(zhì)等）進(jìn)行驗證，本試驗選取的代表性項目見(jiàn)表2。 

1.4.2 取樣方案 

依據《CNAS-GL03 能力驗證樣品均勻性和穩 定性評價(jià)指南》[14]《GB/T 10649—2008 微量元素預混合飼料混合均勻度的測定》[15]《GB/T 21122— 2007營(yíng)養強化小麥粉》[16]《藥品GMP指南：口服固體制劑》[17]及相關(guān)文獻[18]，物料混合完成后在混合機出口抽取10 個(gè)代表性的原始樣品（既包括產(chǎn)品的表層，又包括內部），且首尾兩個(gè)樣品應在開(kāi)始出料和最后粉尾時(shí)取樣，每個(gè)點(diǎn)取樣量相對適中，取 樣時(shí)不允許有任何翻動(dòng)或再混合。

1.4.3 計算方法

對所取樣產(chǎn)品檢測代表性營(yíng)養成分，參考GB/T5918—2008[19]中混合均勻度的計算方法，混合均勻度值以變異系數（CV）表示，通過(guò)不同位置產(chǎn)品的營(yíng)養素指標的差異化分析，驗證工藝的混合均勻性[20]，CV值越大，混合均勻度越差[13]，理想混合狀態(tài)下的變異系數應為零[21]。

GB/T21122—2007中強化營(yíng)養素的混合均勻度變異系數≤10%[16]，原國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心編寫(xiě)的《藥品GMP指南：口服固體制劑》中混合均勻度變異系數的接受標準≤5%[17]，美國食品藥品監督管理局（FDA）《混合均勻性取樣和評價(jià)指南》規定混合均勻度的變異系數≤5%[22]。

評價(jià)特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品中營(yíng)養成分的均勻性成為反映工藝是否科學(xué)的依據，同時(shí)也是判斷產(chǎn)品是否合格的重要前提。

1.5 營(yíng)養符合性 

按照國家有關(guān)規定隨機抽取樣品，并對三批次的特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品進(jìn)行全項目檢驗。依據相關(guān)文獻可知，干法工藝生產(chǎn)過(guò)程中各營(yíng)養素基本不發(fā)生損失[4]，因此，可通過(guò)產(chǎn)品營(yíng)養素檢測值與配方設計值的偏差驗證產(chǎn)品干法混合工藝條件下 的成分營(yíng)養符合性[10]。

美國FDA提出檢測值應在均值的±10%以?xún)萚22]，檢測值與設計值的偏差在檢測方法的精密度范圍內[23~25]，均說(shuō)明產(chǎn)品設計合理、可控。 

1.6 工藝穩定性 

同一配方連續三批次重復性生產(chǎn)，對產(chǎn)品的營(yíng)養指標進(jìn)行全項目含量測定，分析不同批次的差異情況，以驗證工藝的穩定性[26]。工藝穩定性以相對標準偏差（RSD）表示。參照美國FDA《混合均勻性取樣和評價(jià)指南》[27]的規定，同一產(chǎn)品配方不同 批次的營(yíng)養素指標RSD在5%以?xún)?，說(shuō)明該產(chǎn)品的工藝穩定性好，可滿(mǎn)足實(shí)際生產(chǎn)要求。

2 結果與分析 

2.1 混合均勻性 

產(chǎn)品混合結束后進(jìn)行取樣，分別檢測10 個(gè)不 同位置產(chǎn)品中代表性營(yíng)養素（蛋白質(zhì)、脂肪、亞油酸、維生素D、維生素E、維生素B1、泛酸、鈣、鋅、銅和硒）的含量以計算變異系數，同時(shí)比較不同批次間的差異情況，具體見(jiàn)表3。

由表3可知特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品不同批次的代表性營(yíng)養素的變異系數均在5%以?xún)?，其中宏量營(yíng)養素和脂肪酸小于1.5%，數據相對穩定，說(shuō)明產(chǎn)品物料的組織狀態(tài)較為均勻一致；維生素類(lèi)變異系數在4%以?xún)?，表示現有工藝設計可以保證維生素類(lèi)營(yíng)養素混合均勻；礦物質(zhì)類(lèi)營(yíng)養素變異系數在5%以?xún)?，說(shuō)明其混合均勻度良好，該工藝設計可以保證礦物質(zhì)類(lèi)營(yíng)養素混合均勻，其中一批次硒變異系數明顯高于其他，可能原因為檢測偏差，后期對其加以監測和控制。

綜合發(fā)現所有代表性營(yíng)養素的變異系數均符合美國FDA《混合均勻性取樣和評價(jià)指南》和《藥品GMP指南：口服固體制劑》中對粉末混合的評價(jià)標準（5%以?xún)龋?，同時(shí)經(jīng)過(guò)三批次重復的生產(chǎn)，因此可以表示現有干法混合工序條件下物料已充分混合且均勻，達到相應的添加效果，并能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量安全。

2.2 營(yíng)養成分符合性 

將三批次產(chǎn)品進(jìn)行全項目檢測，并與產(chǎn)品設計 值進(jìn)行比較，檢測值與設計值的偏差統計見(jiàn)表4。檢測值與設計值的偏差存在負值，其原因可為 檢測誤差。由表4可以發(fā)現產(chǎn)品中各營(yíng)養素的檢測 值與設計值均存在一定偏差，其中一批次礦物質(zhì)硒 的偏差為13.05%，主要原因為檢測誤差和硒添加量 少對混合有一定影響，但由于其小于檢測精密度 （20%），因此判定其可控；

其余指標的偏差均同時(shí)符合美國FDA要求（10%）和檢測精密度的要求，因 此，經(jīng)驗證可判定現有干法混合工序條件下生產(chǎn)的 產(chǎn)品可以達到開(kāi)發(fā)設計要求，同時(shí)符合GB 29922— 2013技術(shù)指標的要求，能保證臨床使用的安全性及有效性。

2.3 工藝穩定性

按照現有工藝參數對同一配方進(jìn)行三批次重復 性生產(chǎn)，對三批次產(chǎn)品中營(yíng)養素進(jìn)行檢測并計算相 對標準偏差（RSD），具體見(jiàn)表5。

干法混合工序條件下，生產(chǎn)批次差異對產(chǎn)品的營(yíng)養素指標有一定程度影響，但是由表5可知，不同批次產(chǎn)品中各營(yíng)養素的相對標準偏差均在5%以?xún)?，符合美國FDA《混合均勻性取樣和評價(jià)指南》中對同一配方不同批次樣品的營(yíng)養素指標相對標準偏差在5%以?xún)鹊囊?，說(shuō)明該干法混合工序重現性好，工藝穩定。因此，經(jīng)驗證現有干法混合工序具有良好的重現性和可靠性，并能有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量安全。

3 結論 

本文以混合均勻性、營(yíng)養成分符合性及工藝穩 定性為指標對特殊醫學(xué)用途全營(yíng)養配方食品的干法 混合工序進(jìn)行工藝驗證。結合試驗數據可知，代表 性營(yíng)養素不同位置的CV均在5%以?xún)?、產(chǎn)品營(yíng)養成分 的檢測值與設計值偏差在±10%以?xún)龋ǖ谝慌挝?偏差13.05%在檢測方法的精密度內）、批次間的相 對標準偏差（RSD）均在5%以?xún)取?

得出結論，現有干法混合工序物料可充分混合均勻且可連續穩定生 產(chǎn)，同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量可控，可保證臨床使用的有效性及安全性。供快速解決的方案，但是健康均衡的飲食和適當的運動(dòng)才是糖尿病預防和治療的基石。

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