國內需求大獲批難，特醫食品如何滿(mǎn)足罕見(jiàn)病患者治療訴求？

“據世界衛生組織統計，世界上有7000余種罕見(jiàn)病，影響涵蓋3億患者。我國人口基數大，據估計，我國罕見(jiàn)病患者多達2000萬(wàn)人。由于過(guò)去對罕見(jiàn)病防治的忽視，目前全球僅不到10%的罕見(jiàn)病有藥可治。罕見(jiàn)病早期診斷難、治療方案少、社會(huì )保障不足是我國的現狀，罕見(jiàn)病患者及家屬的需求難以得到滿(mǎn)足?！?上海市兒科醫學(xué)研究所所長(cháng)、上海市兒童罕見(jiàn)病診治中心主任蔡威表示。

實(shí)際上，相較于其他疾病，罕見(jiàn)病患者面臨的問(wèn)題會(huì )更多。病痛挑戰基金會(huì )創(chuàng )始人、副理事長(cháng)王奕鷗指出，首先在認知層面，一些地方醫生對罕見(jiàn)病認知有限，也有在醫生告知后，家庭對罕見(jiàn)病沒(méi)有認知或患者自身無(wú)法接受；其次，是在治療層面，只有不到10%的罕見(jiàn)病存在有效藥物，且相比歐美國家，中國研發(fā)的罕見(jiàn)病藥物少，能夠真正用藥的中國患者只有很小一部分；此外，是遺傳問(wèn)題，我國目前缺乏合規合法的遺傳咨詢(xún)，在偏遠地區，甚至出現一家十三口全是罕見(jiàn)病的情況，當地無(wú)法進(jìn)行合理指導；最后是日常問(wèn)題，大多數罕見(jiàn)病需終身用藥治療，需要接受與疾病的共處。

關(guān)于罕見(jiàn)病治療，我國2019年版《罕見(jiàn)病診療指南》中也指出，特醫食品、飲食治療是多種先天性代謝疾病的主要治療方法之一。不過(guò)。當前用于罕見(jiàn)病、先天性代謝疾病治療的特醫食品領(lǐng)域仍存在很大空白，目前在國內獲批上市的罕見(jiàn)病特醫食品僅有針對苯丙酮尿癥的產(chǎn)品。中國營(yíng)養保健食品協(xié)會(huì )特醫產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟主席顧欣鑫指出，當前我國針對特醫食品的監管十分嚴格，其屬性雖從藥品變?yōu)槭称?，但監管思路仍類(lèi)似于處方藥?！斑^(guò)度嚴格的監管，也使罕見(jiàn)病類(lèi)特醫食品注冊面臨眾多挑戰，其中包括配方設計和驗證消耗大、注冊流程復雜、產(chǎn)線(xiàn)限制嚴格、注冊檢測費用高等。這些問(wèn)題也嚴重限制了特醫食品在我國的獲批，巨大的缺口難以填補?！?

治療需求難以得到滿(mǎn)足

全球目前已知罕見(jiàn)病已超7,000種，患者人數多達3億。中國有2,000多萬(wàn)患者正在與罕見(jiàn)病作斗爭，并以每年20萬(wàn)的人數遞增。罕見(jiàn)病病因復雜，80%以上的罕見(jiàn)病由遺傳因素導致，70%在兒童期發(fā)病，30%的患兒無(wú)法存活超過(guò)5周歲，嚴重影響患者壽命及生活質(zhì)量。由于罕見(jiàn)病治療目前仍處于不被重視的狀態(tài)，全球僅有不到10%的罕見(jiàn)病有獲得官方批準和認可的治療方法。

上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬新華醫院教授張惠文介紹，中國以罕見(jiàn)病目錄的形式對其進(jìn)行界定，中國《第一批罕見(jiàn)病目錄》中包括121種罕見(jiàn)病，這121種罕見(jiàn)病已有超過(guò)350萬(wàn)患者。目前，國家已經(jīng)在進(jìn)行《第二批罕見(jiàn)病目錄》的審定。罕見(jiàn)病雖然罕見(jiàn)，但由于中國占全世界人口的五分之一，中國罕見(jiàn)病的病例數仍然較高。在中國，包括高苯丙氨酸、自身免疫性腦炎、原發(fā)性遺傳性肌張力不全等罕見(jiàn)病的病例數甚至超過(guò)部分關(guān)注度較高的常見(jiàn)病，如一些腫瘤亞型。

相比常見(jiàn)疾病，張惠文表示，罕見(jiàn)病的治療方案非常少，全球已知7000多種罕見(jiàn)病中，僅有不到5%存在有效治療方案。在中國《第一批罕見(jiàn)病目錄》中的121種罕見(jiàn)病，只有60%有藥可治。而相比之下，肺癌、乳腺癌、結直腸癌等常見(jiàn)癌種的治療方案則有很多種。大量罕見(jiàn)病患者及其家庭的關(guān)鍵期治療需求仍難以得到滿(mǎn)足。

“據中國罕見(jiàn)病聯(lián)盟牽頭，針對33種罕見(jiàn)病的2萬(wàn)余患者進(jìn)行調查顯示，我國60%罕見(jiàn)病患者年齡在20歲以下，發(fā)病時(shí)處于嬰兒期和兒童期。治療與未治療對罕見(jiàn)病患者來(lái)說(shuō)是生與死的區別。例如Ⅲ型戈謝病患者如果未得到有效治療，其存活年齡只有十來(lái)歲。在給予治療后，50%的患者存活年齡可達四十歲以上，五十歲左右。所以有效的治療可以顯著(zhù)延長(cháng)患者帶病生存時(shí)間，使患者可基本達到無(wú)罕見(jiàn)病人群的生存年齡?！?張惠文表示。

“罕見(jiàn)病早期診斷難、治療方案少、社會(huì )保障不足是我國的現狀，罕見(jiàn)病患者及家屬的需求難以得到滿(mǎn)足。對此，國家對罕見(jiàn)病高度重視，近五年來(lái)，已針對遺傳病及罕見(jiàn)病出臺多項的政策，包括罕見(jiàn)病目錄等，以加強罕見(jiàn)病管理，提高罕見(jiàn)病診治水平。目前我們已形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò )構架，各個(gè)省市有一個(gè)代表性醫院，組織罕見(jiàn)病的注冊網(wǎng)絡(luò )，努力推動(dòng)罕見(jiàn)病有序管理?！辈掏硎?。

需求缺口巨大且獲批困難

針對罕見(jiàn)病，除進(jìn)行藥物治療外，我國2019年版《罕見(jiàn)病診療指南》中也指出，特醫食品、飲食治療是多種先天性代謝疾病的主要治療方法之一。在中國《第一批罕見(jiàn)病目錄》中，有36種罕見(jiàn)病需使用特醫食品，有19種罕見(jiàn)病需要通過(guò)及時(shí)、終生、足量地使用特醫食品進(jìn)行治療，這些疾病均以先天性代謝疾病為主。

顧欣鑫介紹，特醫食品本質(zhì)上是一種食品，但這一品類(lèi)于1988年至1989年才在歐美國家由藥品轉為食品。而在2015年，我國才將特殊醫學(xué)用途配方食品從腸內營(yíng)養藥品轉化成食品，其歸位晚于歐美將近30年。從藥品到食品的注冊管理辦法于2016年才發(fā)布出來(lái)，但此辦法在當時(shí)還只是指南，沒(méi)有進(jìn)行落地。直到2018年，我國才開(kāi)始頒布注冊管理細則，2019年才有生產(chǎn)許可細則，可以執行注冊和生產(chǎn)。而在2020年，特醫食品的臨床使用基本規范才發(fā)布出來(lái)?！八蕴厥忉t學(xué)用途配方食品的品類(lèi)，對我國來(lái)說(shuō)還是全新的。其前身腸內營(yíng)養藥品，是從藥品到食品轉化的過(guò)渡階段?！?

“通過(guò)多年的罕見(jiàn)病臨床診療工作，采用特醫食品對多種遺傳代謝類(lèi)罕見(jiàn)病進(jìn)行營(yíng)養治療日益明確，是當下有效的干預方式。及時(shí)、足量、長(cháng)期地使用特醫食品進(jìn)行飲食治療，可以讓諸多自出生起就受病痛困擾的患者有質(zhì)量地生活?！辈掏赋?。

而當前用于罕見(jiàn)病、先天性代謝疾病治療的特醫食品領(lǐng)域仍存在很大空白，目前在國內獲批上市的罕見(jiàn)病特醫食品，僅有針對苯丙酮尿癥的PKU奶粉一款產(chǎn)品。蔡威表示，當前罕見(jiàn)病治療特醫食品的巨大空缺，是因為國內沒(méi)有產(chǎn)品且國外產(chǎn)品無(wú)法進(jìn)入。同時(shí)，我國也缺少優(yōu)質(zhì)的注冊營(yíng)養師隊伍和了解營(yíng)養的臨床醫生。同時(shí)，臨床上對特醫食品的應用，需要罕見(jiàn)病治療的進(jìn)一步規范，增強罕見(jiàn)病特醫食品對治療的影響，使其價(jià)值最大化。

關(guān)于特醫食品的監管，顧欣鑫指出，其屬性雖從藥品變?yōu)槭称?，但監管思路仍類(lèi)似于處方藥，十分嚴格。首先是注冊管理要經(jīng)特定臨床實(shí)驗，實(shí)驗需達到GCP標準。其次，特醫食品的生產(chǎn)需要現場(chǎng)核查，包括對生產(chǎn)線(xiàn)和配方注冊的現場(chǎng)核查，且配方注冊不允許代加工，許可證申請人必須為生產(chǎn)廠(chǎng)家自身。因此，特醫食品的監管在目前仍處于高門(mén)檻、嚴監管的狀態(tài)。

過(guò)于嚴格的監管，使罕見(jiàn)病類(lèi)特醫食品的注冊面臨多重挑戰。首先是配方設計和驗證消耗大。針對國標要求，需要為中國市場(chǎng)專(zhuān)門(mén)研發(fā)配方，進(jìn)行小試、中試和3批次商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證。而罕見(jiàn)病產(chǎn)品生產(chǎn)1-3批就可滿(mǎn)足患者一年所需，注冊消耗和患者需求量懸殊大。其次是注冊流程復雜。注冊流程需完成加速穩定性研究才能提交資料，且新注冊均需要進(jìn)行注冊工廠(chǎng)核查，而疫情以來(lái)境外工廠(chǎng)核查困難。第三是產(chǎn)線(xiàn)限制嚴格。對于先天代謝性疾病的罕見(jiàn)病配方生產(chǎn)產(chǎn)線(xiàn)，有較嚴格的注冊要求，而低產(chǎn)量產(chǎn)品難以支撐企業(yè)提供專(zhuān)門(mén)產(chǎn)線(xiàn)。此外是注冊檢測費用高。三個(gè)商業(yè)批次試產(chǎn)及穩定性研究成本高達數百萬(wàn)，企業(yè)經(jīng)濟負擔大。最后是需要臨床研究。一歲以上的全營(yíng)養罕見(jiàn)病特定配方需要按照GCP 要求進(jìn)行注冊臨床研究，更增加注冊成本和復雜性。

“既使是罕見(jiàn)病這么小的人群，仍然需要很復雜的注冊資料、配方和現場(chǎng)核查。我國對于特醫食品動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的核查需要三批次，然而很多特醫食品一年只生產(chǎn)一次就可滿(mǎn)足全球患者需求。而為了進(jìn)行注冊生產(chǎn)三批次，代價(jià)十分昂貴，對于企業(yè)來(lái)說(shuō)是巨大的負擔。而罕見(jiàn)病特醫食品無(wú)法批準，就意味著(zhù)先天代謝性疾病孩子的口糧無(wú)法進(jìn)口?！?顧欣鑫表示。

面對罕見(jiàn)病類(lèi)特醫食品在注冊中所面臨的困難，如何優(yōu)化注冊流程？顧欣鑫認為，如果仍按藥品的監管思路，可以參考罕見(jiàn)病藥品的綠色通道政策，進(jìn)行快速審批和免臨床。然而目前，在我國特醫食品的注冊審批中，實(shí)施綠色通道政策尚未出臺，特醫食品的注冊流程仍需進(jìn)一步完善。

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