淺談特定全營(yíng)養配方食品的臨床研究

特定全營(yíng)養配方食品是一類(lèi)針對特定疾病狀態(tài)下人群使用的特殊醫學(xué)用途配方食品，對其進(jìn)行臨床研究具有重要意義。本文調查研究了國內外特定全營(yíng)養配方食品監管概況及市場(chǎng)銷(xiāo)售產(chǎn)品情況，對我國特定全營(yíng)養配方食品臨床研究的利弊進(jìn)行分析，為特定全營(yíng)養配方食品的技術(shù)審評工作提供參考。

為貫徹落實(shí)食品安全法，規范特殊醫學(xué)用途配方食品注冊行為，2016年3月7日，原食藥監總局發(fā)布特殊醫學(xué)用途配方食品注冊管理辦法，辦法規定申請特定全營(yíng)養配方食品注冊，需要進(jìn)行臨床試驗，并提交臨床試驗報告。繼辦法》發(fā)布以后，原食藥監總局陸續發(fā)布特殊醫學(xué)用途配方食品臨床試驗質(zhì)量管理規范(試行)等6個(gè)《辦法》配套文件，并開(kāi)展FSMP的注冊工作。

截止至2021年8月底，國內外共有近300個(gè)產(chǎn)品提出注冊申請，其中有72個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)獲得FSMP注冊證書(shū)，尚沒(méi)有特定全營(yíng)養配方食品提出注冊申請。國家衛生健康委員會(huì )組織擬定了3項特定全營(yíng)養配方食品食品安全國家標準(征求意見(jiàn)稿)，并向社會(huì )公開(kāi)征求意見(jiàn)。在標準正式發(fā)布以后，關(guān)于特定全營(yíng)養配方食品是否仍需進(jìn)行臨床研究的問(wèn)題引起社會(huì )各界廣泛熱議，部分生產(chǎn)企業(yè)擔心監管政策發(fā)生變化而對臨床研究持觀(guān)望態(tài)度。

本文在調查研究國內外特定全營(yíng)養配方食品監管概況及市售產(chǎn)品情況的基礎上，對特定全營(yíng)養配方食品標準正式發(fā)布以后，我國特定全營(yíng)養配方食品是否需要進(jìn)行臨床研究的利弊進(jìn)行分析，為特定全營(yíng)養配方食品的技術(shù)審評工作提供參考。

一、特定全營(yíng)養配方食品為什么要進(jìn)行臨床研究？

食品安全法第八十條規定“特殊醫學(xué)用途配方食品注冊時(shí)，應當提交產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、標簽、說(shuō)明書(shū)以及表明產(chǎn)品安全性、營(yíng)養充足性和特殊醫學(xué)用途臨床效果的材料”。

通則列出了13種常見(jiàn)的特定全營(yíng)養配方食品，但未對特定全營(yíng)養配方食品營(yíng)養成分的種類(lèi)和限量做出具體規定，僅規定這類(lèi)產(chǎn)品能量和營(yíng)養成分含量應以全營(yíng)養配方食品為基礎，但可依據疾病或醫學(xué)狀況對營(yíng)養素的特殊要求進(jìn)行適當調整。通則同時(shí)要求產(chǎn)品必須能夠滿(mǎn)足特定疾病人群的特殊營(yíng)養需求，并應進(jìn)行臨床使用效果的觀(guān)察，以保證這類(lèi)產(chǎn)品的安全性和有效性。

特定全營(yíng)養配方食品的特點(diǎn)是所使用的原料、產(chǎn)品中營(yíng)養成分的種類(lèi)和限量必須嚴格要求，且能滿(mǎn)足特定疾病狀態(tài)下人群對營(yíng)養素的特殊要求，否則存在食用安全風(fēng)險(如食物蛋白過(guò)敏人群蛋白質(zhì)攝人不當可能引發(fā)嚴重的過(guò)敏反應甚至死亡；腎病患者蛋白質(zhì)攝入不當易引發(fā)腎衰竭等)。

在標準沒(méi)有限定營(yíng)養成分種類(lèi)和限量的情況下，適用于相同疾病人群使用的產(chǎn)品會(huì )有多個(gè)產(chǎn)品配方，哪些配方能夠適應特定疾病的特異性變化，并能滿(mǎn)足目標人群的特定營(yíng)養需求，需要通過(guò)臨床研究進(jìn)行驗證。

在對FSMP實(shí)施注冊管理以前，這類(lèi)產(chǎn)品按照藥品進(jìn)行注冊管理，管控環(huán)節包括原料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制、安全性及有效性的臨床驗證、不良反應監控等，目前尚未發(fā)生嚴重不良事件，從一定程度上驗證了藥品管理方式的安全性及有效性。目前在全世界范圍內，對特定全營(yíng)養配方食品如何進(jìn)行配方設計并未積累大量的研究數據，要求對其進(jìn)行臨床研究延續了藥品的監管要求，有利于保持監管尺度相對一致并保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩定。

二、國內外特定全營(yíng)養配方食品監管概況

FSMP在國內外已經(jīng)使用多年，很多國際組織和發(fā)達國家都有針對性的制定了相應的管理政策及相關(guān)法律、法規，目前，盡管世界各國對FSMP的分類(lèi)并不統一，但幾乎均含有特定全營(yíng)養配方食品這一產(chǎn)品類(lèi)別，對這類(lèi)產(chǎn)品的監管主要包括以下幾方面內容：

關(guān)于產(chǎn)品上市許可：目前，中國、日本、中國臺灣對FSMP實(shí)施注冊管理；歐盟采用上市前的通報制度；國際食品法典委員會(huì )、美國、澳大利亞／新西蘭不需上市前的許可批準。

關(guān)于營(yíng)養成分的種類(lèi)及限量：世界各國均沒(méi)有明確規定特定全營(yíng)養配方食品中營(yíng)養成分的種類(lèi)及限量，僅規定其可在通用型配方食品的基礎上對營(yíng)養成分進(jìn)行適當調整。

關(guān)于臨床研究：目前，在對FSMP實(shí)施注冊管理的國家或地區中，我國規定特定全營(yíng)養配方食品需做臨床研究；中國臺灣不依據產(chǎn)品類(lèi)別，而是依據是否在國外上市銷(xiāo)售，規定在臺灣生產(chǎn)的以及在臺灣境外生產(chǎn)但無(wú)醫療機構銷(xiāo)售證明的FSMP需做人體臨床試驗；日本規定個(gè)別評估型病患用食品，預獲得以疾病的治療、防止疾病復發(fā)或發(fā)展為目的的標示，為明確其作為病人的食事療法的有效性，必須提供臨床試驗報告。臨床試驗應當在醫院等醫療機構的食事療法中以食品使用的方式開(kāi)展，設定對照組開(kāi)展比較試驗，試驗結果必須在能夠查詢(xún)閱讀的學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表或獲得發(fā)表預定，發(fā)表在公司內部雜志上不予認可。

歐盟對FSMP實(shí)施上市前的通報制度，僅需提交產(chǎn)品標簽樣稿或產(chǎn)品符合法規的說(shuō)明，不要求提交I臨床試驗報告；國際食品法典委員會(huì )、美國、澳大利亞／新西蘭FSMP不需上市前的許可批準，均不涉及材料提交問(wèn)題。

在歐盟，盡管在法規層面沒(méi)有強制要求FSMP需要進(jìn)行臨床研究，但出于搜集臨床醫學(xué)證據、產(chǎn)品招標、樹(shù)立公司形象等的需要，大部分生產(chǎn)企業(yè)會(huì )對特定全營(yíng)養配方食品進(jìn)行臨床觀(guān)察或進(jìn)行臨床試驗研究。

關(guān)于其他要求：國內外監管法規中關(guān)于特定全營(yíng)養配方食品食品添加劑、營(yíng)養物質(zhì)、原料及新成分的使用，微生物、污染物要求，以及生產(chǎn)條件要求等與其他類(lèi)另UFSMP相同。

關(guān)于未來(lái)監管趨勢：隨著(zhù)生產(chǎn)企業(yè)和產(chǎn)品逐步增多，FSMP上市后出現了許多問(wèn)題，部分國家正在逐漸加強對這類(lèi)產(chǎn)品的監管力度。

與我國FSMP嚴格的注冊管理相比，以前歐盟和美國對FSMP的監管相對寬松，因此出現了夸大宣傳、濫用、缺乏臨床證據等一系列問(wèn)題。面對這些問(wèn)題，歐盟正在重新修訂FSMP標準，美國食品藥品管理局已給多家違規生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出書(shū)面警告，警告函中明確任何在標簽中聲稱(chēng)FSMP的產(chǎn)品必須符合監管法案對該類(lèi)產(chǎn)品的定義和標準要求；適用于某種特定疾病患者使用并聲稱(chēng)具有“提供特殊營(yíng)養支持”“治愈、減輕、治療或預防疾病”等作用的產(chǎn)品，在無(wú)任何證據表明該種疾病患者有任何獨特的營(yíng)養需求，或無(wú)攝取、消化、吸收或代謝普通食物或某些營(yíng)養受限或不能的情況下，FDA根據法案【2l USC．§32l(g)(1)(B)】第20I(g)(1)(B)節規定對這些產(chǎn)品進(jìn)行升級并最終作為藥品進(jìn)行管理。

隨著(zhù)從業(yè)企業(yè)日益增多，中國臺灣地區FSMP同樣面臨超范圍宣稱(chēng)、暗示療效、夸大宣稱(chēng)、缺乏臨床證據、不在專(zhuān)業(yè)人員指導下使用等問(wèn)題，監管部門(mén)對上述情況非常憂(yōu)慮，目前已經(jīng)開(kāi)始著(zhù)手修訂FSMP監管法規，臺灣食藥署在監管法規草案中規定所有FSMP均需提交“產(chǎn)品試食報告”。

三、國內外特定全營(yíng)養配方食品產(chǎn)品概況

據不完全統計，截止到目前在全世界范圍內生產(chǎn)銷(xiāo)售特殊醫學(xué)用途配方食品的主要有紐迪西亞、費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司、雀巢集團、雅培、貝朗、百特等跨國公司。

據不完全統計，截止到目前，上述公司生產(chǎn)銷(xiāo)售的特定全營(yíng)養配方食品不足80個(gè)(涉及的疾病類(lèi)型包括手術(shù)和重癥、糖尿病、老年病、吞咽困難、呼吸系統疾病、腎病、肝病、腫瘤、肌肉衰減綜合癥、炎性腸病、癲癇、胰腺炎、肥胖減脂、骨質(zhì)酥松、阿爾海默氏病等)。中國臺灣本土生產(chǎn)銷(xiāo)售的特定全營(yíng)養配方食品約20個(gè)；日本本土生產(chǎn)銷(xiāo)售的個(gè)別評估型病患用食品共8個(gè)，其中有2個(gè)適用于嬰兒使用。

據不完全統計，2010—2013年FSMP相關(guān)食品安全國家標準陸續發(fā)布以后，經(jīng)批準在我國境內生產(chǎn)或向我國境內出口的特定全營(yíng)養配方食品1個(gè)(難治性癲癇全營(yíng)養配方食品)。本文采用上述統計方法，統計出目前在全世界范圍內生產(chǎn)銷(xiāo)售的特定全營(yíng)養配方食品不足120個(gè)，集中由二十幾家企業(yè)生產(chǎn)。產(chǎn)品數量少，生產(chǎn)企業(yè)集中。

四、特定全營(yíng)養配方食品臨床試驗研究的利弊分析

1.不開(kāi)展臨床試驗研究的利弊分析

有利的一面：特定全營(yíng)養配方食品相關(guān)食品安全國家標準正式發(fā)布以后，這類(lèi)產(chǎn)品配方設計有標準可依，在一定程度上能夠證明產(chǎn)品配方設計的科學(xué)性和合理性，以及產(chǎn)品的安全性、有效性和特殊醫學(xué)用途臨床效果。FSMP監管法規規范出臺以后，國內外生產(chǎn)企業(yè)站在同一起跑線(xiàn)上，取消臨床試驗研究在一定程度上降低了FSMP的準入門(mén)檻，有利于促進(jìn)國內生產(chǎn)企業(yè)的發(fā)展，打破FSMP市場(chǎng)份額被跨國公司壟斷的局面。取消臨床試驗研究可以減輕企業(yè)經(jīng)濟負擔。

不利的一面：特定全營(yíng)養配方食品需要進(jìn)行臨床試驗是《辦法》的規定，取消臨床試驗不符合《辦法》的要求。標準尚不完善，國家衛生健康委員會(huì )僅對13種特定全營(yíng)養配方食品中的幾種組織擬訂了食品安全國家標準(征求意見(jiàn)稿)，尚有十余種產(chǎn)品配方設計無(wú)標準可依，不宜取消全部特定全營(yíng)養配方食品的臨床試驗要求；取消部分特定全營(yíng)養配方食品的臨床試驗要求，易造成產(chǎn)品監管尺度的不一致。

特定全營(yíng)養配方食品在全世界范圍內共100多個(gè)，每種疾病型產(chǎn)品數量較少，對其產(chǎn)品中營(yíng)養成分如何確定并未積累大量的研究數據。幾項標準征求意見(jiàn)稿中絕大部分營(yíng)養成分的種類(lèi)和限量采用全營(yíng)養配方食品的數據，按照上述標準設計產(chǎn)品配方，依然存在配方特異性不強，一個(gè)配方可同時(shí)滿(mǎn)足多種疾病狀態(tài)下人群營(yíng)養需求的情況。因此，即便幾項標準正式發(fā)布，特定全營(yíng)養配方食品在注冊時(shí)仍需提供較為充分的表明產(chǎn)品安全性及臨床應用(效果)的證明性材料。

2.開(kāi)展臨床試驗研究的利弊分析

有利的一面：(1)符合我國國情。與國外FSMP集中由少數生產(chǎn)企業(yè)集中生產(chǎn)銷(xiāo)售有所不同，FSMP在中國是一個(gè)新興產(chǎn)業(yè)，從業(yè)人員包括藥品生產(chǎn)企業(yè)、保健食品生產(chǎn)企業(yè)、嬰幼兒配方乳粉生產(chǎn)企業(yè)、普通食品生產(chǎn)企業(yè)及其它生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品的監管理念、具備的研發(fā)、生產(chǎn)和檢驗能力、以及產(chǎn)品質(zhì)量管控能力等存在較大差別。

在此階段要求特定全營(yíng)養配方食品進(jìn)行臨床試驗研究，有助于幫助、引導企業(yè)從科學(xué)的角度考量配方的合理性，并有助于整個(gè)行業(yè)的良性發(fā)展。

(2) 保證產(chǎn)品的食用安全性及臨床應用(效果)。依據現有的FSMP標準情況，同一配方產(chǎn)品可能出現符合多種特定疾病患者營(yíng)養需求的情況，即一方多用。臨床試驗研究可有助于篩選產(chǎn)品確定的適用人群，保證產(chǎn)品的食用安全性及臨床應用(效果)，同時(shí)也可降低產(chǎn)品配方的審評難度，避免大量同質(zhì)化配方快速涌入市場(chǎng)，

(3) 特定全營(yíng)養配方食品的臨床試驗研究具可操作性。原食藥監總局發(fā)布了《規范》，組織擬定的特定全營(yíng)養配方食品臨床試驗指導原則(4項已向社會(huì )公開(kāi)征求意見(jiàn)，8項已向社會(huì )公開(kāi)征集研制單位)對臨床試驗方案設計、試驗樣品要求、受試人群選擇、試驗例數和觀(guān)察時(shí)間、觀(guān)察指標選擇、試驗結果判定、數據管理與統計分析等作出了規定，可有針對性的指導申請人開(kāi)展臨床研究。

原則中強調產(chǎn)品的安全性和營(yíng)養支持效果、并與全營(yíng)養配方食品相區別，不強調疾病治療作用。上述法規、規范陸續發(fā)布以后，特定全營(yíng)養配方食品的臨床試驗研究具可操作性。

不利的一面：如何設計產(chǎn)品配方、如何開(kāi)展臨床試驗、不確定產(chǎn)品是否具有相應的臨床結果、臨床試驗花費較大等是企業(yè)遲遲不開(kāi)展臨床試驗的主要原因。

五、特定全營(yíng)養配方食品是否要作臨床研究

判定一個(gè)監管規定是否合適，需要結合國情和現狀去考量，并對預期的監管結果有好的預判。

美國、歐盟、澳大利亞／新西蘭對于FSMP的監管從上世紀80年代開(kāi)始，經(jīng)歷了幾十年的發(fā)展歷史，產(chǎn)品來(lái)源于少數生產(chǎn)企業(yè)，產(chǎn)業(yè)發(fā)展相對成熟。在企業(yè)誠信度高、守法意識強的情況下，對FSMP的監管著(zhù)重于企業(yè)自主管理和上市后的稽查機制，符合各國的國情和現狀。

同樣，FSMP在中國作為一個(gè)新興產(chǎn)業(yè)，還處在起步階段，許多藥品、保健食品甚至非藥品食品生產(chǎn)企業(yè)紛紛轉型涉足這一領(lǐng)域，擬從業(yè)人員多，生產(chǎn)能力參差不齊，對這類(lèi)產(chǎn)品實(shí)施注冊管理，側重于事前的審查制，同樣符合我國的國情和現狀。

目前，中國、美國、日本對特定全營(yíng)養配方食品的監管有別于其他類(lèi)別的FSMP，但監管要求有所不同。值得關(guān)注的是，美國FDA認為并非所有給患有某種疾病(包括需要特殊膳食管理的疾病)的病人用食品都是醫用食品，那些聲稱(chēng)可為腸瘺綜合征、炎性腸道病變和／或炎癥性腸病、Ⅱ型糖尿病、術(shù)前與術(shù)后的肥胖等疾病患者“提供特殊營(yíng)養支持具有相應疾病治療作用”的產(chǎn)品，并不符合FSMP的法定定義和標準，應當按照藥品進(jìn)行管理，因為上述疾病患者沒(méi)有特殊營(yíng)養需求，和(或)利用普通食物或某些營(yíng)養素有障礙。

在中國，《通則》認為包括上述疾病在內的常見(jiàn)的13種特定疾病患者均有特殊的營(yíng)養需求，與之對應的13種特定全營(yíng)養配方食品可在標簽上標注“滿(mǎn)足特殊營(yíng)養需求”等用語(yǔ)，但不得聲稱(chēng)疾病預防、治療作用。日本沒(méi)有明確個(gè)別評估型病患用食品(包含特定全營(yíng)養配方食品)有哪些類(lèi)別，但允許這類(lèi)產(chǎn)品聲稱(chēng)具有“疾病的治療、防止疾病復發(fā)”等作用，這些作用必須通過(guò)臨床研究去證實(shí)。

通過(guò)上述管理要求不難看出，對特定全營(yíng)養配方食品屬于藥品還是FSMP、哪些特定疾病患者具有特殊的營(yíng)養需求、特定全營(yíng)養配方食品是否具有疾病治療作用等問(wèn)題的認知，各國并不一致。

由于在全世界范圍內尚缺少大量的關(guān)于特定全營(yíng)養配方食品的研究數據，要求對其進(jìn)行臨床試驗研究，驗證產(chǎn)品是否存在食用安全風(fēng)險、是否能夠真正滿(mǎn)足目標人群特殊營(yíng)養需求、避免隨意標注產(chǎn)品適用人群、濫用聲稱(chēng)等一系列問(wèn)題，是從我國國情、FSMP標準現狀、產(chǎn)品特點(diǎn)、適用人群等多方面綜合考慮做出的規定。

因此，特定全營(yíng)養配方食品需做臨床研究的規定是否合適需要時(shí)間去驗證，取消特定全營(yíng)養配方食品的臨床研究要求仍需審慎考量。在此前按照藥品進(jìn)行管理的近二十年間，獲準產(chǎn)品不足70個(gè)；在對FSMP實(shí)施注冊管理僅有二三年多的時(shí)間里，申報產(chǎn)品多達300多個(gè)，未來(lái)還會(huì )有更多的生產(chǎn)企業(yè)加入，許多生產(chǎn)企對FSMP的研究設計還處在摸索階段，因此，對于FSMP注冊管理的放開(kāi)程度還需持相對謹慎的態(tài)度。

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